Ребетол инструкция:

Производитель

Шеринг–Плау Продактс, Пуэрто Рико и Шеринг–Плау Лабо Н.В., Бельгия, собственные филиалы Шеринг–Плау Корпорейшн (США).
Schering–Plough Products, Puerto Rico & Schering–Plough Labo N.V., Belgium, a wholly owned subsidiaries of Schering–Plough Corporation, United States of America (USA).

Состав Ребетола

Действующее вещество: рибавирин;1 капсула содержит 200 мг рибавирина.
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, лактозы моногидрат, натрия кроскармеллоза, магния стеарат. Состав оболочки капсулы: титана диоксид (Е171), желатин. Состав голубого фармацевтического чернила для нанесения надписей на капсулы: шеллак, этанол, спирт изопропиловый, спирт бутиловый, пропиленгликоль, аммония гидроксид, FD&C алюминиевый лак (Е132).

Форма выпуска Ребетола

Капсулы. Матовые белого цвета твердые желатиновые капсулы, содержащие порошок белого цвета. На корпусе голубыми чернилами нанесены «200 mg» и голубая полоска, на крышечке – буквы «SP» и голубая полоска.
По 10 капсул в блистере, состоящий из алюминиевой фольги с виниловым термозащитным слоем и светлой прозрачной пластиковой пленки из поливинилхлорида (PVC)/полиэтилена (PE)/поливинилиденхлорид (PVdC). По 14 блистеров в картонной коробке. По 20 капсул в блистере, по 7 блистеров в картонной коробке.

Кому показан Ребетол^®?

Лечение хронического гепатита C (HCV) у взрослых, детей от 3 лет и подростков только в составе комбинированной терапии с интерфероном альфа–2b или интерфероном альфа–2b. Не разрешено применять Ребетол^® для монотерапии. Информации о безопасности или эффективности применения Ребетола с другими формами интерферона (т.е. кроме альфа–2b) не существует.

Пациенты, которые ранее не получали лечения.
Взрослые: в комбинации с интерфероном альфа–2b или интерфероном альфа–2b, без декомпенсации функции печени, с повышенным уровнем АЛТ и HCV–РНК в сыворотке крови. В комбинации с интерфероном альфа–2b, с компенсированным циррозом и/или клинически стабильной сопутствующей инфекцией ВИЧ.
Дети старше 3 лет и подростки: в комбинации с интерфероном альфа–2b или интерфероном альфа–2b, без декомпенсации функции печени при наличии HCV–РНК в сыворотке крови. Если принимается решение не откладывать лечение до достижения взрослого возраста, важно учесть, что такая комбинированная терапия провцирует задержку роста. Вопрос об обратимости задержки остается невыясненным. Решение о лечении нужно принимать индивидуально.

Пациенты, которыеранееполучали лечение.
Взрослые: в комбинации с интерфероном альфа–2b, с предварительно положительной реакцией (нормализация уровня АЛТ в конце терапии) в ответ на монотерапию интерфероном альфа–2b, но с последующим рецидивом. В комбинации с интерфероном альфа–2b при неэффективности предшествующей монотерапии интерфероном альфа–2b (пегилированного или непегилированного) или терапии в комбинации с рибавирином.

Как использовать Ребетол^®

Терапию должен проводить врач, имеющий опыт лечения больных гепатитом С. Ребетол^® необходимо применять в комбинации с интерфероном альфа–2b или интерфероном альфа–2b. При назначении комбинированной терапии также следует руководствоваться инструкциями по применению для пегинтерферона альфа–2b или интерферона альфа–2b. Доза Ребетола зависит от массы тела пациента. Ребетол^® капсулы принимают внутрь, с пищей ежедневно в 2 приема (утром и вечером). Ребетол^® необходимо применять в комбинации с интерфероном альфа–2b (1,5 мкг/кг/неделю), или с интерфероном альфа–2b (3 млн МЕ 3 раза в неделю). Режим комбинированной терапии определяется индивидуально, с учетом ожидаемой эффективности и безопасности выбранной комбинации.

Таблица 1. Дозировка Ребетола в зависимости от массы тела для пациентов с вирусным гепатитом C независимо от генотипа или для пациентов с сопутствующей ВИЧ–инфекцией.

Масса тела пациента	Суточная доза Ребетола	Количество капсул по 200 мг
<65 кг	800 мг	4 (2 утром, 2 вечером)
65–80 кг	1 000 мг	5 (2 утром, 3 вечером)
81–105 кг	1 200 мг	6 (3 утром, 3 вечером)
>105 кг	1 400 мг	7 (3 утром, 4 вечером)

Применение Ребетола для комбинации с пегинтерфероном альфа–2b.
Продолжительность терапии у пациентов, не получавших ранее лечения.
Прогнозирование развития устойчивого вирусологического ответа (УВО): у больных, инфицированных вирусом гепатита С генотипа 1, у которых не снижался уровень HCV–РНК ниже определенного уровня, или у которых после 4 или 12 недель лечения не достигался адекватный вирусологический ответ, вероятность развития устойчивого вирусологического ответа (УВО) крайне низка, поэтому им рекомендуется прекратить такое лечение.

Генотип 1. Пациентам, которые продемонстрировали вирусологический ответ на 12–й неделе лечения, терапию следует продолжать следующие 9 месяцев (в целом 48 недель). Для пациентов, у которых через 12 недель терапии уровень HCV–РНК снизился минимум на 2 отметки по сравнению с начальным периодом, нужно провести повторную оценку на 24 неделе лечения, и если уровень HCV–РНК будет ниже уровня определения, то необходимо провести полный курс лечения (т.е. всего 48 недель). Однако если через 24 недели лечения уровень HCV–РНК будет все еще превышать уровень определения, необходимо прекратить лечение. Для подгруппы пациентов с инфекцией генотипа 1 и низкой вирусной нагрузкой (<600000 МЕ/мл), у которых через 4 недели лечения не обнаруживается HCV–РНК и через 24 недели лечения результат анализа для выявления HCV–РНК остается негативным, лечение можно либо прекратить после этих 24 недель, или продолжить в течение еще 24 недель (т.е. общая продолжительность лечения – 48 недель). При общей продолжительности лечения в 24 недели может повышаться риск рецидива по сравнению с 48–недельным курсом лечения.

Генотип 2 или 3: рекомендованная продолжительность лечения составляет 24 недели для всех пациентов, кроме пациентов с сопутствующей ВИЧ–инфекцией, лечение которых нужно проводить в течение 48 недель.

Генотип 4: считается, что пациенты, инфицированные вирусом генотипа 4, труднее поддаются терапии; однако ограниченные клинические данные свидетельствуют в пользу сходного лечения таких этих пациентов как пациентов с генотипом 1.

Продолжительность лечения для пациентов с сопутствующей ВИЧ–инфекцией. Для пациентов с сопутствующей ВИЧ–инфекцией рекомендованная продолжительность лечения Ребетолом составляет 48 недель, независимо от генотипа.

Прогнозирование развития вирусологического ответа у пациентов с сопутствующей ВИЧ–инфекцией. Ранний вирусологический ответ на 12–й неделе лечения (снижение вирусологического нагрузки на 2 log или уровень HCV–РНК ниже уровня определения) является прогностическим фактором относительно развития УВО. В группе негативного прогноза (пациенты, не продемонстрировавшие ранний вирусологический ответ) 99% пациентов (67 пациентов из 68–ми) не достигали УВО при применении комбинированной терапии Ребетолом в сочетании с интерфероном альфа–2b. В группе положительного прогноза (пациенты, которые продемонстрировали ранний вирусологический ответ) 50% пациентов (52 пациента из 104) достигли УВО при применении комбинированной терапии.

Продолжительность терапии при повторном лечении.
Прогнозирование развития УВО: для всех пациентов, независимо от генотипа вируса, у которых через 12 недель лечения уровень HCV–РНК уменьшился ниже уровня определения, необходимо провести 48–недельный курс терапии. При повторном лечении у пациентов, у которых через 12 недель лечения отсутствует вирусологический ответ (т.е. величина HCV–РНК не уменьшилась до уровня ниже уровня определения), вероятность развития УВО через 48 недель терапии крайне низка. Для пациентов с генотипом 1, у которых отсутствует реакция на лечение, целесообразность повторного лечения продолжительностью свыше 48 недель не изучалась при проведении комбинированной терапии с помощью пегилированного интерферона альфа–2b и рибавирина.

Применение Ребетола для комбинации с интерфероном альфа–2b.
Продолжительность лечения. На основании результатов клинических исследований рекомендуемая продолжительность терапии составляет не менее 6 месяцев. В период клинических исследований, в которых лечение пациентов продолжалось в течение 1 года, у пациентов, не достигших вирусологический ответ после 6 месяцев лечения (уровень HCV–РНК превышал низкую границу определения), вероятность развития УВО (величина HCV–РНК через 6 месяцев после завершения лечения находится на уровне менее нижнего уровня определения) была очень низкой.

Генотип 1: для пациентов, у которых после 6 месяцев лечения не обнаруживалась HCV–РНК, необходимо продолжать лечение в течение следующих 6 месяцев (то есть всего в течение 1 года).
Любой другой генотип: для пациентов, у которых после 6 месяцев лечения не обнаруживалась HCV–РНК, решение о продолжении лечения до 1 года должно основываться на других прогностических факторах (например, возраст >40 лет, мужской пол, наличие фиброза).

Дети старше 3 лет и подростки (пациенты, масса тела которых <47 кг или которые не могут глотать капсулы, получают рибавирин 40 мг/мл в виде раствора для внутреннего применения). Дозу Ребетола для детей и подростков определяют с учетом массы тела, а дозу пегинтерферона альфа–2b и интерферона альфа–2b определяют с учетом площади поверхности тела.

Доза Ребетола для комбинации с пегинтерфероном альфа–2b: Ребетол^® в дозе 15 мг/кг в сутки рекомендуется применять в комбинации с пегинтерфероном альфа–2b для подкожного введения в дозе 60 мкг/м² в неделю (Таблица 2).

Доза Ребетола для комбинации с интерфероном альфа–2b: В клинических исследованиях, проведенных для этой группы пациентов, рибавирин и интерферон альфа–2b применяли соответственно в дозах 15 мг/кг в сутки и 3 млн МЕ/м² 3 раза в неделю (Таблица 2).

Таблица 2. Дозировка Ребетола для детей и подростков при применении в комбинации с интерфероном альфа–2b интерфероном альфа–2b с учетом массы тела

Масса тела пациента	Суточная доза Ребетола	Количество капсул по 200 мг
47–79 кг	600 мг	3 (1 утром, 2 вечером)
50–65 кг	800 мг	4 (2 утром, 2 вечером)
>65 кг	Соответствует взрослой дозе (Таблица 1).

Продолжительность леченияу детей иподростков.
Генотип 1: рекомендованная продолжительность терапии – 1 год. На основании клинических данных, полученных в педиатрии при комбинированном лечении стандартным интерфероном (достоверность негативного прогноза составляет 96% для интерферона альфа–2b в комбинации с Ребетолом), у пациентов, не достигших вирусологического ответа через 12 недель лечения, вряд ли позже возникнет УВО. Поэтому детям и подросткам, которым проводится лечение интерфероном альфа–2b (пегилированным или непегилированным) в комбинации с Ребетолом, рекомендуется отменить терапию, если через 12 недель лечения уровень HCV–РНК уменьшился менее чем на 2 отметки по сравнению с периодом до лечения или если через 24 недели лечения все еще определяется HCV–РНК.

Генотип 2 или 3: рекомендованная продолжительность терапии составляет 24 недели.

Генотип 4: клинические исследования терапии пегинтерфероном альфа–2b в комбинации с Ребетолом проводились только у детей старше 5 лет и подростков с вирусом генотипа 4. Рекомендуемая продолжительность терапии составляет 1 год. Детям и подросткам, проходящим лечение пегинтерфероном альфа–2b в комбинации с Ребетолом, рекомендуется отменить лечение, если через 12 недель терапии уровень HCV–РНК уменьшился менее чем на 2 отметки по сравнению с периодом до лечения или если через 24 недели лечения все еще определяется HCV–РНК.

Модификация дозы для всех пациентов. При развитии серьезных нежелательных реакций или отклонений в лабораторных показателях во время терапии Ребетолом и пегинтерфероном альфа–2b или интерфероном альфа–2b необходимо скорректировать дозу каждого препарата до исчезновения побочных эффектов. Была разработана схема модификации доз для комбинированной терапии (Таблица 3). Для оптимального результата лечения важно соблюдать назначенную схемы терапии, поэтому дозу необходимо поддерживать на уровне, максимально близком к рекомендованной стандартной дозе. Нельзя исключить возможность негативного влияния снижения дозы рибавирина на эффективность лечения.

Таблица 3. Рекомендации относительно коррекции дозы в зависимости от лабораторных показателей.

Лабораторные показатели	Снижение суточной дозы только Ребетола (см. Примечание 1), если:	Снижение дозы только пегинтерферона альфа–2b или интерферона альфа–2b (см. Примечание 2), если:	Прекращение комбинированной терапии в случае определения показателя, указанного ниже:**
Гемоглобин	<10 г/дл	–	<8,5 г/дл
Взрослые: содержание гемоглобина у пациентов с болезнями сердца в анамнезе при стабильном течении Дети: не касается (см. «Особенности применения»)	Содержание гемоглобина снижается на 2 г/дл в течение любых 4 недель во время лечения (постоянное применение сниженной дозы)		<12 г/дл через 4 недели лечения после снижения дозы
Кол–во лейкоцитов	–	<1,5 х 109/л
Кол–во нейтрофилов	–	<0,75 х 109/л
Кол–во тромбоцитов	–	<50 х 109/л (взрослые), <70 х 109/л (дети и подростки)	<25 х 109/л (взрослые), <50 х 109/л (дети и подростки)
Прямой билирубин	–	–	2,5 х ВГН*
Непрямой билирубин	>5 мг/дл	–	>4 мг/дл (взрослые), >5 мг/дл (в течение >4 недель) (дети и подростки, проходящие терапию интерфероном альфа–2b) или >4мг/дл (в течение >4 недель) (дети и подростки, проходящие терапию пегинтерфероном альфа–2b)
Креатинин сыворотки крови	–	–	>2,0 мг/дл
Клиренс креатинина			Прекращение приема Ребетола, если клиренс креатинина <50 мл/мин
АЛТ ⁄ АСТ			2 х от значения начального уровня и >10 х ВГН**

*ВГН – верхняя граница нормы.
**Следует руководствоваться инструкциями по применению для пегинтерферона альфа–2b или интерферона альфа–2b по рекомендациям по изменению дозы и отмене интерферона альфа–2b или пегилированного интерферона альфа–2b.

Примечание 1: для взрослых пациентов впервые дозу Ребетола снижают на 200 мг в сутки (за исключением пациентов, принимающих дозу 1 400 мг, для них дозу необходимо уменьшить на 400 мг в сутки). При необходимости дозу следует снизить еще на 200 мг в сутки. Пациенты, которым снизили дозу Ребетола до 600 мг в сутки, должны принимать 1 капсулу 200 мг утром и 2 капсулы по 200 мг вечером. Для детей и подростков, проходящим лечение Ребетолом в комбинации с пегинтерфероном альфа–2b, первый раз дозу Ребетола уменьшают до 12 мг/кг в сутки, а второй раз – до 8 мг/кг в сутки. Для детей и подростков, которым проводится лечение Ребетолом в комбинации с интерфероном альфа–2b, дозу Ребетола снижают до 7,5 мг/кг в сутки.

Примечание 2: для взрослых пациентов, которым проводится лечение Ребетолом в комбинации с пегинтерфероном альфа–2b, первый раз дозу пегинтерферона альфа–2b снижают до 1 мкг/кг в неделю. При необходимости дозу пегинтерферона альфа–2b снижают до 0,5 мкг/кг в неделю Для детей и подростков, которым проводится лечение Ребетолом в комбинации с пегинтерфероном альфа–2b, первый раз дозу пегинтерферона альфа–2b уменьшают до 40 мкг/м² в неделю, второй раз дозу пегинтерферона альфа–2b снижают до 20 мкг/м² в неделю. Взрослым пациентам, а также детям и подросткам, проходящим терапию Ребетолом в комбинации с интерфероном альфа–2b, дозу интерферона альфа–2b снижают вдвое.

Особенности применения Ребетола

Исходя из данных клинических исследований, рибавирин в качестве монотерапии неэффективен, поэтому Ребетол^® не следует применять как единственное терапевтическое средство лечения гепатита С. Эффективность и безопасность применения комбинированной терапии были установлены только для Ребетола в комбинации с интерфероном альфа–2b или интерфероном альфа–2b раствором для инъекций. Всем пациентам с хроническим гепатитом С, выбранным для участия в исследованиях, проводили биопсию печени перед включением в исследование, но в отдельных случаях (т.е. для пациентов с вирусом генотипа 2 и 3), лечение можно начинать без гистологического подтверждения. При решении вопроса о необходимости биопсии печени перед началом терапии следует руководствоваться действующими рекомендациями по лечению.

Применение при нарушении функции почек. В связи с выраженным снижением клиренса креатинина у пациентов с почечной дисфункцией фармакокинетика рибавирина у таких пациентов нарушается. Поэтому рекомендуется контролировать функцию почек у всех пациентов до начала терапии Ребетолом. Пациентам с клиренсом креатинина ниже 50 мл/мин следует лечиться Ребетолом. Пациентам с нарушением функции почек следует проводить тщательный осмотр на возможность развития анемии. Если концентрация креатинина в сыворотке крови увеличится до> 2,0 мг/дл (таблица 3), необходимо прекратить применение Ребетола и пегинтерферона альфа–2b или интерфероном альфа–2b.

Применение при нарушении функции печени. Фармакокинетического влияния рибавирина на функцию печени не выявлено. Поэтому для пациентов с печеночной недостаточностью модификации дозы Ребетола не требуется. Применение рибавирина противопоказано при тяжелой дисфункции печени или декомпенсированном циррозе печени.

Применение у пациентов пожилого возраста (от 65 лет). Явной зависимости фармакокинетики рибавирина от возраста нет. Однако, как и у более молодых пациентов, рекомендуется контролировать функцию почек до начала терапии Ребетолом.

Применение у пациентов в возрасте до 18 лет. Ребетол^® в комбинации с пегинтерфероном альфа–2b или интерфероном альфа–2b назначают детям в возрасте от 3 лет и подросткам. Выбор схемы лечения зависит от индивидуальных характеристик пациента. Безопасность и эффективность Ребетола в сочетании с другими формами интерферона (т.е. кроме альфа–2b) для этой категории пациентов не оценивались.

Психические заболевания и расстройства со стороны центральной нервной системы (ЦНС). У некоторых пациентов при комбинированной терапии Ребетолом и интерфероном альфа–2b или интерфероном альфа–2b даже в течение 6–месячного периода наблюдения после прекращения терапии наблюдались значительные нарушения со стороны ЦНС, в частности депрессия, суицидальные мысли и попытки самоубийства. Среди детей и подростков, которым проводили лечение Ребетолом в комбинации с интерфероном альфа–2b, суицидальные мысли или попытки самоубийства во время лечения и 6–месячного периода наблюдения после лечения наблюдались чаще, чем среди взрослых пациентов (2,4% по сравнению с 1%). У детей и подростков, так же как и у взрослых, возникали другие психические расстройства: депрессия, эмоциональная неустойчивость, сонливость. При применении альфа–интерферонов также наблюдались другие нарушения со стороны ЦНС, включая агрессивное поведение (иногда направленное против других людей, например, мысли об убийстве), биполярное расстройство, мании, спутанность сознания и нарушение ментального статуса. Лечение интерферонами может быть связано с усилением симптомов психических расстройств у больных вирусным гепатитом С с психиатрической и пограничной симптоматикой. Пациентам необходимо тщательное наблюдение для выявления любых признаков или симптомов психических расстройств. В случае появления таких симптомов врач, назначивший терапию, должен оценить потенциальную опасность таких нежелательных эффектов и потребность в проведении соответствующего лечения. Если психиатрические симптомы не исчезнут или даже усилятся, а также при возникновении суицидальных мыслей, рекомендуется прекратить терапию Ребетолом в комбинации с интерфероном альфа–2b или интерфероном альфа–2b и, при необходимости, предоставить пациенту соответствующую психиатрическую помощь.

Пациенты с наличием в анамнезе или клиническими проявлениями сильно выраженных психических и пограничных расстройств. Если комбинированная терапия Ребетолом и интерфероном альфа–2b или интерфероном альфа–2b является необходимой для взрослых пациентов с клиническими или анамнестическими данным о тяжелых психических или пограничных расстройствах, ее следует начинать только после проведения соответствующей индивидуальной диагностики и на фоне терапевтического ведения психического состояния. Рекомендовано раннее вмешательство в лечение нейропсихических и пограничных расстройств. Применение Ребетола и пегинтерферона альфа–2b или интерфероном альфа–2b для лечения детей и подростков с клиническими или анамнестическими данными о тяжелом психиатрическом расстройстве противопоказано.

Гемолиз. Снижение уровня гемоглобина <10 г/дл наблюдалось в условии клинических испытаний у 14% взрослых пациентов и у 7% детей и подростков, проходивших терапию Ребетолом в комбинации с интерфероном альфа–2b или интерфероном альфа–2b. Хотя рибавирин не имеет непосредственного влияния на сердечнососудистую систему, анемия, связанная с приемом Ребетола, может вызвать прогрессирование сердечной недостатностита/или обострение симптомов коронарного заболевания. Поэтому Ребетол^® назначают с осторожностью пациентам с заболеваниями сердца. Следует проводить оценку состояния сердечнососудистой системы до начала и на протяжении терапии. При выявлении каких–либо признаков ухудшения со стороны сердечнососудистой системы терапию необходимо прекратить.

Сердечнососудистая система. Взрослые пациенты с застойной сердечной недостаточностью, инфарктом миокарда и/или аритмиями (в т.ч. в анамнезе), должны находиться под постоянным наблюдением врача. Пациентам с заболеваниями сердца перед началом и во время лечения рекомендуется проводить электрокардиографию. Аритмии в некоторых случаях могут требовать прекращения терапии. Нет данных относительно применения комбинированной терапии у детей и подростков с сердечнососудистым заболеванием в анамнезе.

Гиперчувствительность немедленного типа. При развитии острой реакции гиперчувствительности (например, крапивницы, ангионевротического отека, бронхоспазма, анафилаксии) применение Ребетола следует немедленно прекратить и назначить соответствующее лечение. Транзиторная кожная сыпь не является основанием для прекращения лечения.

Офтальмологические изменения. При комбинированном лечении с альфа–интерферонами редко отмечались случаи ретинопатии, включая кровотечение в сетчатке, экссудаты из сетчатки, папиллярный отек, нейропатия зрительного нерва, окклюзия артерии или вены сетчатки, что может привести к ухудшению зрения. Для всех пациентов необходимо провести офтальмологическое исследование до начала лечения. В случае появления признаков заболевания глаз или ухудшении зрения, необходимо безотлагательно провести полное офтальмологическое исследование. Для пациентов с существующими офтальмологическими заболеваниями (например, диабетическая или гипертензивная ретинопатия) при комбинированной терапии необходимо периодически проводить офтальмологическое исследование. Для пациентов, у которых появятся новые или усугубились существующие офтальмологические заболевания, необходимо прекратить комбинированное лечение с альфа–интерферонами.

Функция печени. Все пациенты, у которых на протяжении терапии возникли признаки значительного ухудшения функции печени, должны находиться под тщательным наблюдением. Терапию следует при повышении коагуляции, что может указывать на декомпенсацию печени.

Дентальные и периодонтальные нарушения. Сообщалось о развитии дентальных и периодонтальных нарушений с возможной потерей зубов среди пациентов, получавших комбинированную терапию Ребетолом и интерфероном альфа–2b или интерфероном альфа–2b. Сухость во рту во время длительной комбинированной терапии может отрицательно влиять на зубы и слизистую оболочку рта. Пациентам следует рекомендовать тщательно чистить зубы 2 раза в день и регулярно проходить стоматологическое обследование. Кроме этого, у некоторых пациентов может возникать рвота, после чего они тщательно полоскать ротовую полость.

Лабораторные исследования. Всем больным до начала терапии рекомендуется провести общий анализ крови (развернутый анализ с определением лейкоцитарной формулы) и биохимический анализ крови (электролиты, сывороточный креатинин, печеночные пробы, мочевая кислота). До начала комбинированной терапии приемлемыми являются следующие исходные значения показателей крови:

• гемоглобин: взрослые: 120 г/л (женщины),130 г/л (мужчины); дети и подростки – 110 г/л (девушки), 120 г/л (юноши);
• тромбоциты: 100 '109/л;
• нейтрофилы: 1,5 '109/л.

Лабораторные исследования необходимо проводить на 2–й и 4–й неделе лечения, в дальнейшем – по клиническим показаниям. Периодически нужно определять уровень HCV–РНК. При применении Ребетола может происходить увеличение концентрации мочевой кислоты, поэтому необходимо тщательно наблюдать за пациентами, предрасположенных к этому заболеванию для выявления возможных признаков подагры

Применение в период беременности или кормления грудью. Прием Ребетола не следует начинать, если не был получен отрицательный результат теста на беременность непосредственно перед началом лечения. Женщины репродуктивного возраста и их половые партнеры должны пользоваться эффективными контрацептивными средствами во время лечения и в течение 4 месяцев после завершения лечения, а в течение этого периода нужно ежемесячно проводить стандартный тест на беременность. Если женщина забеременеет во время лечения или в течение 4 месяцев после завершения лечения, то ей нужно предоставить информацию о значительном риске тератогенного действия рибавирина на плод. Вопрос о возможности выделения рибавирина в грудное молоко остается невыясненным. Из–за возможного развития побочных реакций у ребенка кормление грудью необходимо прекратить до начала лечения.

Женщины репродуктивного возраста. Женщины, которые получают лечение, и женщины, которые являются половыми партнерами мужчин, проходящим лечение рибавирином, должны ежемесячно в течение всего периода лечения и в течение 4 месяцев и 7 месяцев соответственно после завершения лечения проводить тесты на беременность.

Мужчины–пациенты и их половые партнеры–женщины. Пациенты мужского пола и их партнеры репродуктивного возраста должны пользоваться эффективными контрацептивными во время лечения Ребетолом и в течение 7 месяцев после завершения лечения. Мужчины–пациенты должны использовать презерватив для предотвращения попадания спермы, если их половой партнер беременна.

Дети. Рост и развитие (дети и подростки). В возрасте от 3 до 17 лет при лечении интерфероном (стандартным или ПЕГ) в комбинации с рибавирином, которое продолжалось до 48 недель, часто наблюдались снижение веса и задержка роста. Данные, полученные в течение длительного периода комбинированной терапии детей стандартным интерфероном и рибавирином, также указывают на значительную задержку роста (снижения процентиля роста более чем на 15 процентиля по сравнению с начальным периодом) у 21% детей, несмотря на прекращение терапии более 5 лет назад.

Индивидуальная оценка соотношения пользы и риска у детей. Ожидаемую пользу лечения нужно тщательно оценить вместе с имеющимися данными о безопасности. Важно учитывать, что комбинированная терапия вызывает задержку роста, обратимость которой не определена. Риск оценивают с учетом течения заболевания у ребенка, например, признаки прогрессирования болезни (наличие фиброза), сопутствующих заболеваний, которые могут усилить прогрессирования гепатита (например, сопутствующая ВИЧ–инфекция), а также прогностические факторы развития ответной реакции на терапию (генотип HCV и вирусную нагрузку). Для снижения риска задержки роста лечениерекомендуется проводить, по возможности, после завершения полового созревания. Данные о долгосрочном влиянии на половое созревание отсутствуют.

Контроль функции щитовидной железы у детей и подростков. У детей и подростков необходимо контролировать функцию щитовидной железы каждые 3 месяца (например, определять уровень ТТГ). Примерно у 12–21% детей, получавших терапию Ребетолом и интерфероном альфа–2b (ПЕГ или стандартным), наблюдалось повышение уровня ТТГ, у 4% детей определялось транзиторное снижение ТТГ. Перед началом терапии интерфероном альфа–2b необходимо определять уровень ТТГ. Любые отклонения функции щитовидной железы необходимо скорректировать традиционной терапией. Если уровень ТТГ удается поддерживать медикаментозной терапией на нормальном уровне, может быть начато лечение интерфероном альфа–2b (ПЕГ или стандартным). При появлении симптомов нарушения функции щитовидной железы на фоне лечения интерфероном альфа необходимо определить тиреоидный статус и провести соответствующее лечение.

Пациенты с редкими наследственными патологиями. Каждая капсула Ребетола содержит 40 мг лактозы, поэтому препарат не следует назначать пациентам, которые страдают непереносимостью галактозы, лактазной недостаточностью или глюкозо–галактозной мальабсорбцией.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами. Ребетол^® не влияет или оказывает незначительное влияние на способность управлять автотранспортом и механизмами; но при его комбинации с ПЕГ–интерфероном альфа–2b или интерфероном альфа–2b возможно изменение этой способности. Поэтому пациентам, у которых во время лечения возникли утомляемость, сонливость, головокружение или спутанность сознания, рекомендуется избегать управления автотранспортом или другими механизмами.

Кому противопоказан Ребетол^®?

• Гиперчувствительность к рибавирину или к любому компоненту препарата.
• Беременность. Терапию не следует начинать, пока не будут получены данные об отрицательном результате теста на беременность.
• Период кормления грудью.
• Тяжелые заболевания сердца, включая нестабильные и неконтролируемые формы, наблюдаемые в течение 6 месяцев до начала лечения.
• Тяжелые изнурительные заболевания. Хроническая почечная недостаточность или клиренс креатинина <50 мл/мин и/или пациенты, которым проводят гемодиализ. Тяжелые нарушения функции печени (степени В или С по классификации Чайлд–Пью) или декомпенсированный цирроз печени.
• Гемоглобинопатия (например, талассемия, серповидно–клеточная анемия). Сопутствующая инфекция HCV/ВИЧ с циррозом печени и нарушением функции печени >6 баллов по классификации Чайлд–Пью.
• Детям и подросткам при наличии анамнестических или клинических данных о тяжелом психическом расстройстве, особенно депрессии, суицидальных мыслей или попытке самоубийства.
• Аутоиммунный гепатит или другие аутоиммунные заболевания в анамнезе (в связи с комбинацией с пегинтерфероном альфа–2b или интерфероном альфа–2b).

Побочные действия Ребетола

Взрослые пациенты. Безопасность капсул Ребетола оценивали на основании данных, полученных в четырех клинических исследованиях с участием пациентов, которым ранее не проводилась терапия интерфероном: в двух исследованиях изучали Ребетол^® в комбинации с интерфероном альфа–2b, а еще в двух изучали Ребетол^® в комбинации с пегинтерфероном альфа–2b.

Нежелательные реакции, приведенные в таблице 4, базируются на данных клинических исследований с участием взрослых пациентов, не получавших ранее лечение, проходивших терапию в течение 1 года, а также на данных постмаркетинговых исследований. Некоторые побочные реакции, которые являются характерными для лечения интерфероном, и о которых сообщалось в контексте лечения гепатита C (в комбинации с рибавирином), также приведены в таблице 4. Кроме того, побочные реакции, которые могут быть связаны с монотерапией интерфероном, указаны в соответствующих разделах в инструкциях по применению препаратов пегинтерферон альфа–2b и интерферон альфа–2b. Для каждого класса систем и органов для указания частоты побочных реакций используются следующие категории: очень часто (>1/10), часто (>1/100, <1/10); нечасто (>1/1000 <1/100), редко (>1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000); неизвестно. В пределах каждой категории побочные реакции указаны в порядке уменьшения их выраженности.

Таблица. 4 Побочные эффекты, которые наблюдались во время клинических или постмаркетинговых исследований при применении Ребетола в комбинации с пегилированным интерфероном альфа–2b или интерфероном альфа–2b.

Системы органов	Нежелательные побочные эффекты
Инфекции и инвазии
Очень часто	Вирусная инфекция, фарингит
Часто	Бактериальная инфекция (в т.ч. сепсис), грибковая инфекция, грипп, инфекция респираторных путей, бронхит, простой герпес, синусит, средний отит, ринит, инфекция мочевыводящих путей
Нечасто	Инфекция в месте введения, инфекция нижних респираторных путей
Редко	Пневмония*
Новообразования: доброкачественные, злокачественные, неопределенные
Часто	Новообразование неопределенное
Со стороны крови и лимфатической системы
Очень часто	Анемия, нейтропения
Часто	Гемолитическая анемия, лейкопения, тромбоцитопения, лимфаденопатия, лимфопения
Очень редко	Апластическая анемия*
Неизвестно	Истинная эритроцитарная аплазия, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура
Со стороны иммунной системы
Нечасто	Аллергическая гиперчувствительность
Редко	Саркоидоз*, ревматоидный артрит (новый или обострение)
Неизвестно	Синдром Фогта–Коянаги–Харада, системная красная волчанка, васкулит; реакции острой гиперчувствительности, включая крапивницу ангионевротический отек, бронхоспазм, анафилаксию
Со стороны эндокринной системы
Часто	Гипотиреоз, гипертиреоз
Со стороны метаболизма
Очень часто	Анорексия
Часто	Гипергликемия, гиперурикемия, гипокальциемия, дегидратация, повышение аппетита
Нечасто	Сахарный диабет, гипертриглицеридемия*
Психические расстройства
Очень часто	Депрессия, беспокойство, эмоциональная нестабильность, бессонница
Часто	Суицидальные мысли, психоз, агрессивное поведение, спутанность сознания, ажитация, гнев, перемены настроения, необычное поведение, нервозность, расстройства сна, снижение либидо, апатия, необычные сновидения, плаксивость
Нечасто	Попытки самоубийства, приступ паники, галлюцинации
Редко	Биполярное расстройство*
Очень редко	Суицид*
Неизвестно	Мысли об убийстве*, мании*, изменения когнитивного статуса
Со стороны нервной системы
Очень часто	Головная боль, головокружение, сухость во рту, снижение концентрации внимания
Часто	Амнезия, нарушения памяти, головокружение, мигрень, атаксия, парестезия, дисфония, дисгевзия, потеря вкусовых ощущений, гипестезия, гиперестезия, гипертония, сонливость, нарушения внимания, тремор,
Нечасто	Нейропатия, периферическая нейропатия
Редко	Напади (судороги)*
Очень редко	Цереброваскулярная геморрагия*, цереброваскулярная ишемия*, энцефалопатия*, полинейропатия*
Неизвестно	Лицевой паралич, мононейропатия
Со стороны органов зрения
Часто	Ухудшение зрения, нечеткость зрения, конъюнктивит, раздражение глаз, боль в глазах, нарушение функции слезных желез, сухость глаз
Редко	Кровотечение в сетчатке*, ретинопатии (в т.ч. макулярный отек)*, окклюзия артерии сетчатки*, окклюзия вены сетчатки*, неврит зрительного нерва*, папиллярный отек*, снижение остроты зрения или поля зрения*, экссудат из сетчатки
Со стороны органов слуха
Часто	Вертиго, ослабление/потеря слуха, шум в ушах, боль в ушах
Функция сердца
Часто	Пальпитация, тахикардия
Нечасто	Инфаркт миокарда
Редко	Кардиомиопатия, аритмия*
Очень редко	Ишемическая болезнь сердца*
Неизвестно	Перикардиальный выпот*, перикардит*
Сосудистые патологии
Часто	Артериальная гипотензия, артериальная гипертензия, приливы
Редко	Васкулит
Очень редко	Периферическая ишемия*
Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения
Очень часто	Одышка, кашель
Часто	Носовое кровотечение, нарушение дыхания, застой в дыхательных путях, в синусах; заложенность носа, ринорея, усиление секреции верхних дыхательных путях, боль в горле и глотке, непродуктивный кашель
Очень редко	Легочный инфильтрат*, пневмонит*, интерстициальный пневмонит*
Со стороны ЖКТ
Очень часто	Диарея, рвота, тошнота, боль в животе
Часто	Язвенный стоматит, стоматит, язвы во рту, колит, боль в правом верхнем квадранте живота, диспепсия, изжога*, глоссит, хейлит, вздутие живота, кровотечение из десен, гингивит, частые жидкие испражнения, зубная боль, запор, метеоризм
Нечасто	Панкреатит, боль во рту
Редко	Ишемический колит
Очень редко	Язвенный колит*
Неизвестно	Нарушения со стороны пародонта, стоматологические нарушения
Гепатобилираные расстройства
Часто	Гепатомегалия, желтуха, гипербилирубинемия*
Очень редко	Гепатотоксичность (включая летальные случаи)*
Со стороны кожи и подкожных тканей
Очень часто	Облысение, зуд, сухость кожи, сыпь
Часто	Псориаз, ухудшение симптомов псориаза, экзема, фоточувствительность, макулопапулезная или эритематозная сыпь, повышенная и ночная потливость, гипергидроз, дерматит, акне, фурункул, эритема, крапивница, нарушения со стороны кожи, синяки, необычная структура волос, нарушения со стороны ногтей*
Редко	Кожный саркоидоз
Очень редко	Синдром Стивенса–Джонсона*, токсический эпидермальный некролиз*, мультиформная эритема*
Со стороны скелетно–мышечной системы и соединительных тканей
Очень часто	Артралгия, миалгия, скелетно–мышечная боль
Часто	Артрит, боль в спине, мышечные судороги, боль в конечностях
Нечасто	Боль в костях, слабость мышц
Редко	Рабдомиолиз*, миозит*
Со стороны почек и мочевыводящих путей
Часто	Частые мочеиспускания, полиурия, изменения цвета мочи
Редко	Нарушение функции почек, почечная недостаточность*
Очень редко	Нефротический синдром*
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез
Часто	Женщины: аменорея, меноррагия, нарушения менструального цикла, дисменорея, боль в груди, нарушения со стороны яичников, вагинальные нарушения. Мужчины: импотенция, простатит, эректильная дисфункция, половая дисфункция (не определена)*
Системные расстройства и реакции в месте введения препарата
Очень часто	Воспаление в месте введения, реакция в месте введения, утомляемость, озноб, пирексия, гриппоподобные симптомы, астения, раздражительность
Часто	Боль, дискомфорт в груди, периферический отек, недомогание, боль в месте введения, необычное самочувствие, жажда
Нечасто	Отек лица
Редко	Некроз в месте введения инъекции
Результаты обследования
Очень часто	Снижение массы тела
Часто	Шум в сердце

*Поскольку рибавирин всегда назначают в комбинации с альфа–интерфероном, в таблице указывается частота побочных реакций, которая были определена в клинических исследованиях с применением рибавирина в комбинации с интерфероном альфа–2b (ПЕГ или стандартным). Снижение концентрации гемоглобина более чем на 40 г/л наблюдалось у 30% пациентов, которым проводили лечение Ребетолом с пегинтерфероном альфа–2b, и у 37% пациентов, которым проводили лечение Ребетолом с интерфероном альфа–2b. Снижение концентрации гемоглобина до уровня ниже 100 г/л наблюдалось у 14% взрослых пациентов и у 7 % детей и подростков, которым проводили лечение Ребетолом в комбинации с ПЕГ–интерфероном альфа–2b или интерфероном альфа–2b. Большинство случаев анемии, нейтропении и тромбоцитопении были слабо выраженными (I–II степень по классификации ВОЗ). Несколько случаев более выраженной нейтропении наблюдались у пациентов, которым проводили лечение Ребетолом с пегинтерфероном альфа–2b, а у 7 % пациентов наблюдалась лейкопения III степени. Связанное с гемолизом повышение уровня мочевой кислоты и непрямого билирубина наблюдалось в клинических испытаниях у нескольких пациентов, которым проводили лечение Ребетолом в комбинации с пегинтерфероном альфа–2b или интерфероном альфа–2b, но через 4 недели после завершения лечения эти параметры возвращались к исходным значениям. Среди пациентов с повышенным уровнем мочевой кислоты у очень небольшого числа больных, которым проводили комбинированную терапию, появились клинические признаки подагры, но ни одном случае не возникло необходимости изменять дозу или исключать пациента из клинического исследования.

Пациенты с сопутствующей ВИЧ–инфекцией. У пациентов с ко–инфекцией ВИЧ, принимавших Ребетол^® в комбинации с интерфероном альфа–2b, другими побочными реакциями которые встречались с частотой >5% и не наблюдались у пациентов с моноинфекцией вирусного гепатита С, были следующие:

• оральный кандидоз (14%),
• приобретенная липодистрофия (13%),
• снижение количества лимфоцитов CD4 (8%),
• снижение аппетита (8%),
• повышение уровня гамма–глютамилтрансферазы (9%),
• боль в спине (5%),
• увеличение уровня амилазы в крови (6%),
• повышение уровня молочной кислоты в крови (5%),
• цитолитический гепатит (6%),
• увеличение уровня липазы (6%),
• боль в конечности (6%).

Митохондриальная токсичность. У ВИЧ–инфицированных пациентов, которым проводились ВААРТ и терапия гепатита С, отмечались случаи митохондриальной токсичности и молочнокислого ацидоза.

Лабораторные показатели у пациентов с ко–инфекцией ВИЧ. У таких пациентов чаще возникали такие признаки гематологической токсичности, нейтропения, тромбоцитопения и анемия, но в большинстве случаев такие нарушения исчезали при изменении дозы и не требовали досрочного прекращения терапии. Гематологические нарушения чаще возникали у пациентов, принимавших Ребетол^® в комбинации с пегинтерфероном альфа–2b, по сравнению с пациентами, которые принимали Ребетол ^® в комбинации с интерфероном альфа–2b. В одном из клинических исследований уменьшение абсолютного количества нейтрофилов до величины ниже 500 клеток/мм3 наблюдалось у 4% пациентов (у 8 из 194), а уменьшение количества тромбоцитов до величины ниже 50 000 клеток/мм3 наблюдалось у 4% пациентов, принимавших Ребетол^® в комбинации с пегинтерфероном альфа–2b. Анемия (гемоглобин <9,4 г/л) отмечалась у 12% пациентов, которым проводили лечение Ребетолом в комбинации с пегинтерфероном альфа–2b.

Дети и подростки. В комбинации с пегинтерфероном альфа–2b. В клиническом исследовании с участием детей и подростков в возрасте от 3 до 17 лет, которым проводили комбинированное лечение пегинтерфероном альфа–2b и Ребетолом, изменение схемы дозирования понадобилась 25% пациентов преимущественно через анемию, нейтропению и снижение массы тела. Профиль побочных реакций у детей и подростков, в основном, был сходен таковому у взрослых пациентов. Большинство из них были слабо или умеренно выраженными. Однако некоторые побочные реакции были специфическими для детского возраста и касались задержки роста. При терапии продолжительностью до 48 недель наблюдалась задержка роста, обратимость которой не установлена. Во время лечения очень частыми явлениями были снижение веса и задержка роста (в конце лечения процентили веса и роста в среднем уменьшались соответственно на 15 и 8 по сравнению с начальным периодом), а также наблюдалось торможение скорости роста (<3–го процентиля у 70% пациентов). В этом исследовании наиболее частыми побочными реакциями у всех пациентов были пирексия (80 %), головная боль (62%), нейтропения (33%), повышенная утомляемость (30%), анорексия (29%) и эритема в месте инъекции (29%). Из–за возникновения побочной реакции (тромбоцитопения) лечение было прекращено только у одного пациента. Сильно выраженные побочные реакции возникали у 7% пациентов. Это боль в месте инъекции (1%), боль в конечности (1%), головная боль (1%), нейтропения (1%) и пирексия (4%). Существенными побочными реакциями, которые возникали в период лечения у пациентов этой группы, были: нервозность (8%), агрессия (3%), гнев (2%), депрессия / депрессивное настроение (4%) и гипотиреоз (3%), при этом некоторым больным пришлось провести лечение левотироксином из–за гипотиреоза.В комбинации с интерфероном альфа–2b. В клинических исследованиях с участием детей и подростков в возрасте от 3 до 16 лет, которым проводили комбинированное лечение интерфероном альфа–2b и Ребетолом, 6% пациентов прекратили лечение из–за побочных реакций. Профиль побочных реакций в небольшой группе детей и подростков в целом был сходен таковому у взрослых пациентов, но некоторые побочные реакции были специфическими для детского возраста и касались задержки роста (снижение среднего процентиля роста на 9) и снижение процентиля веса (снижение среднего процентиля веса на 13). В течение 5–летнего периода наблюдения после лечения рост детей в среднем соответствовал 44 процентилям, что ниже среднего нормального процентиля и ниже среднего процентиля роста в начальный период (48). В период от начала лечения до завершения периода наблюдения (5 лет) у 21 % детей процентиль роста в среднем уменьшился более чем на 15. В течение 48–недельной терапии наблюдалась задержка роста, обратимость которой неопределена. Кроме того, в течение периода лечения и 6–месячного периода наблюдения после лечения у детей и подростков чаще отмечались мысли о самоубийстве и попытки самоубийства, чем у взрослых пациентов (2,4 % по сравнению с 1%). У детей и подростков, как и у взрослых пациентов, также наблюдались другие психические расстройства (депрессия, эмоциональная нестабильность и сонливость). Кроме того, у детей и подростков чаще у взрослых пациентов возникали реакции в месте инъекции, пирексия, анорексия, рвота и эмоциональная нестабильность. Для 30% пациентов пришлось изменить схему дозирования преимущественно из–за анемии и нейтропении.

Таблица 5. Побочные эффекты, которые наблюдались у детей и подростков во время клинических исследований при применении Ребетола в комбинации с пегилированным интерфероном альфа–2b или интерфероном альфа–2b.

Системы органов	Нежелательные побочные эффекты
Инфекции и инвазии
Очень часто	Вирусная инфекция, фарингит
Часто	Грибковая инфекция, бактериальная инфекция, легочная инфекция, назофарингит, стрептококовий фарингит, абсцесс зуба, оральный герпес, вагинит, гастроэнтерит, грипп, простой герпес, синусит, средний отит, инфекция мочевыводящих путей
Нечасто	Пневмония, аскаридоз, энтеробиоз, опоясывающий лишай, целюллит
Новообразования: доброкачественные, злокачественные, неопределенные
Часто	Новообразование неопределенное
Со стороны крови и лимфатической системы
Очень часто	Анемия, нейтропения
Часто	Тромбоцитопения, лимфаденопатия
Со стороны эндокринной системы
Очень часто	Гипотиреоз
Часто	Гипертиреоз, вирилизм
Со стороны метаболизма
Очень часто	Анорексия, повышение или снижение аппетита
Часто	Гипертригицеридемия, гиперурикемия
Психические расстройства
Очень часто	Депрессия, бессонница, эмоциональная нестабильность
Часто	Суицидальные мысли, агрессия, спутанность сознания, склонность к аффекту, изменение поведения, ажитация, сомнамбулизм, тревога, нервозность, расстройства сна, необычные сновидения, апатия
Нечасто	Необычное поведение, депрессивное настроение, эмоциональные расстройства, страх, ночные кошмары
Со стороны нервной системы
Очень часто	Головная боль, головокружение
Часто	Гиперкинезия, тремор, дисфония, парестезия, гипестезия, гиперестезия, снижение концентрации внимания, сонливость, плохое качество сна
Нечасто	Невралгия, летаргия, психомоторная гиперактивность
Со стороны органов зрения
Часто	Конъюнктивит, боль в глазах, нарушение функции слезных желез
Нечасто	Геморрагия в конъюнктиве, зуд в глазах, кератит, нечеткость зрения, фотофобия
Со стороны органов слуха
Часто	Вертиго
Функция сердца
Часто	Тахикардия, пальпитация
Сосудистые нарушения
Часто	Бледность, болезнь Рейно, приливы крови к лицу
Нечасто	Артериальная гипотензия
Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения
Часто	Одышка, тахипноэ, носовое кровотечение, кашель, заложенность носа, раздражения слизистой носа, ринорея, чихание, боль в горле и глотке
Нечасто	Затрудненное дыхание, дискомфорт в носу
Со стороны ЖКТ
Очень часто	Боль в животе, боль в верхней части живота, рвота, диарея, тошнота
Часто	Язвы во рту, ульцеративный стоматит, стоматит, афтозный стоматит, диспепсия, хейлит, глоссит, гастроэзофагеальный рефлюкс, ректальные нарушения, желудочно–кишечное расстройство, запор, частый жидкий стул, зубная боль, стоматологические нарушения, дискомфорт в желудке, боль во рту
Нечасто	Гингивит
Гепатобилираные расстройства
Часто	Нарушения функции печени
Нечасто	Гепатомегалия
Со стороны кожи и подкожных тканей
Очень часто	Облысение, сыпь
Часто	Зуд, фоточувствительность, макулопапулезная сыпь, экзема, гипергидроз, акне, нарушения со стороны кожи, нарушения со стороны ногтей, изменение цвета кожи, сухость кожи, эритема, синяки
Нечасто	Пигментация, атопический дерматит, эксфолиация кожи
Со стороны скелетно–мышечной системы и соединительных тканей
Очень часто	Артралгия, миалгия, скелетно–мышечная боль
Часто	Боль в конечностях, боль в спине, мышечная контрактура
Со стороны почек и мочевыводящих путей
Часто	Энурез, нарушения мочеиспускания, недержание мочи, протеинурия
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез
Часто	Девушки: аменорея, меноррагия, нарушения менструального цикла, вагинальные нарушения. Юноши: боль в яичках.
Нечасто	Девушки: дисменорея
Системные расстройства и реакции в месте введения препарата
Очень часто	Воспаление в месте инъекции, реакция в месте инъекции, покраснение в месте инъекции, повышенная утомляемость, озноб, пирексия, гриппоподобные симптомы, астения, недомогание, раздражительность
Часто	Боль в груди, отеки, боль в месте инъекции, сухость в месте инъекции, сыпь в месте инъекции, ощущение холода
Нечасто	Дискомфорт в груди, боль лица, затвердение в месте инъекции
Результаты обследования
Очень часто	Замедленный рост (снижений рост иили вес для данного возраста)
Часто	Повышение уровня тиреоид–стимулирующего гормона (ТСГ) в крови, повышение уровня тиреоглобулина
Нечасто	Наличие антитиреоидных антител
Травмы
Часто	Царапины на коже
Нечасто	Ушибы

В клиническом исследовании по применению Ребетола в комбинации с интерфероном альфа–2b большинство изменений лабораторных показателей были слабо или умеренно выраженными. При снижении концентрации гемоглобина, количества лейкоцитов, тромбоцитов, нейтрофилов, а также при увеличении уровня билирубина может потребоваться снижение дозы или прекращения лечения. В клиническом исследовании изменения лабораторных показателей наблюдались у некоторых пациентов, которым проводили лечение Ребетолом в комбинации с интерфероном альфа–2b, но в пределах нескольких недель после завершения лечения лабораторные показатели возвращались к исходным величинам.

Взаимодействия Ребетола

Ферменты цитохрома Р450 не участвуют в метаболизме рибавирина. Рибавирин не угнетает ферменты цитохрома Р450. Токсикологические испытания не дают оснований считать, что рибавирин стимулирует ферментативную активность печени. Поэтому существует минимальная вероятность для взаимодействия с цитохромом Р450. Не проводились исследования взаимодействия Ребетола с другими лекарственными средствами, кроме (пег)интерферона альфа–2b и антацидов. Согласно данным фармакокинетического исследования, при неоднократном совместном применении не было выявлено признаков взаимодействия между Ребетолом и интерфероном альфа–2b или ПЕГ–интерфероном альфа–2b.

Антациды: биодоступность рибавирина в дозе 600 мг снижалась при одновременном приеме антацидного препарата, содержащего соединения магния, алюминия или симетикон. Возможно, снижение биодоступности в этом исследовании было вызвано задержкой транспортировки рибавирина или изменением рН. Считается, что это взаимодействие не имеет клинического значения.

Аналоги нуклеозидов: применение аналогов нуклеозидов отдельно или в комбинации с другими нуклеозидами может привести к развитию лактатацидоза. Не рекомендуется одновременное применение Ребетола и диданозина. Зафиксированы случаи митохондриальной токсичности (лактатацидоз и панкреатит), некоторые из них были летальными. При применении зидовудина в схеме лечения при ВИЧ–инфекции отмечались случаи усиления анемии из–за лечения рибавирином, хотя точный механизм этого взаимодействия неизвестен. Из–за увеличения риска анемии рибавирин не рекомендуется применять вместе с зидовудином. При анемии следует пересмотреть схему совместного приема зидовудина и Ребетола на фоне ВААРТ. Это особенно важно для пациентов, у которых уже возникала анемия при применении зидовудина. Возможность взаимодействия с Ребетолом сохраняется в течение 2 месяцев (5 периодов полувыведения рибавирина) после прекращения применения вследствие длительного периода полувыведения. Свидетельств о взаимодействии Ребетола с ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы или ингибиторами протеаз нет.

Передозировка Ребетола

Известный максимальный уровень передозировки Ребетолом при проведении клинических испытаний составил 10 г (50 капсул по 200 мг) вместе с 39 млн МЕ интерферона альфа–2b в виде раствора для инъекций (13 подкожных инъекций по 3 млн МЕ). Этот пациент наблюдался 2 дня в отделении неотложной терапии, за это время никаких побочных реакций, связанных с передозировкой, отмечено не было.