Слава Україні!
Логотип ZdravoE

Эндоксан инструкция:

(Cyclophosphamide)

Производитель Эндоксана

"Baxter Oncology GmbH", Германия

Действующее вещество Эндоксана

Циклофосфамид моногидрат

Форма выпуска Эндоксана

Драже по 50 мг №50
Порошок для приготовления раствора для инъекций по 1 г во флаконах №1, по 200 мг во флаконах №1, №10 (1х10), по 500 мг во флаконах №1

Кому показан Эндоксан

Эндоксан применяется для моно– или полехимиотерапии при лечении:

  • Лейкозов: острых или хронических лимфобластных/лимфоцитарных и миелоидных/миелогенных лейкозов;
  • Злокачественных лимфом: болезни Ходжкина (лимфогрануломатоз), неходжкинских лимфом, плазмоцитомы;
  • Больших злокачественных опухолей с наличием метастазов или без них, рака яичника, рака яичек, рака молочной железы, мелкоклеточного рака легких, нейробластомы, саркомы Юинга, рабдомиосаркомы у детей, остеосаркомы;
  • Прогрессирующих "аутоиммунных заболеваний", таких как ревматоидный артрит, псориатическая артропатия, системная красная волчанка, склеродермия, системный васкулит (например, с нефротическим синдромом), определенные типы гломерулонефрита (например, с нефротическим синдромом), миастения гравис, аутоиммунная гемолитическая анемия, болезнь холодовых агглютининов, гранулематоз Вегенера.

Эндоксан используется также как средство подавления иммунитета при трансплантации органов и для кондиционирования перед пересадкой костного мозга при тяжелой апластической анемии, остром миелоидном и остром лимфобластном лейкозе, хроническом миелоидном лейкозе.

Как использовать Эндоксан

Драже

Эндоксан должен назначать опытный онколог.

Дозирования следует подбирать индивидуально для каждого пациента.

Рекомендуется такая дозировка:
при дальнейшем лечении после завершения курса внутривенного введения Эндоксан назначают по 1–4 драже (50–200 мг) в сутки, при необходимости дозу можно увеличить.

Рекомендации относительно дозирования касаются главным образом монотерапии циклофосфамидом. В комбинации с другими цитостатиками подобной токсичности может потребоваться снижение дозы или удлинение интервалов между периодами лечения.

Рекомендации по снижению дозы у пациентов с миелосупрессией

Число лейкоцитов Число тромбоцитов Доза
> 4 х 109 > 100 г/л 100 % от запланированной дозы
4 х 109/л – 2,5 х 109 50 – 100 г/л 50 % от запланированной дозы
< 2,5 х 109 < 50 г/л Коррекция до нормализации показателей или принятия специфического решения

Рекомендации по коррекции дозы у пациентов с печеночной и почечной недостаточностью

Тяжелая печеночная или почечная недостаточность требует снижения дозы. При сывороточном уровне билирубина 3,1–5 мг/100 мл рекомендуется снижение дозы на 25%, а при скорости клубочковой фильтрации менее 10 мл/мин – на 50%. Циклофосфамид выводится во время диализа.

Эндоксан драже следует принимать утром. Вместе с драже или сразу после приема следует выпить достаточное количество жидкости. Врачу важно убедиться, что пациент регулярно опорожняет мочевой пузырь.

Длительность терапии и интервалы между курсами зависят от показаний, схемы комбинированной химиотерапии, общего состояния здоровья пациента и числа форменных элементов крови и определяются индивидуально.

Порошок

Внутривенная инфузия.

Эндоксан может назначать только опытный онколог.

Дозирование должно подбираться для каждого пациента индивидуально.

Следующие рекомендации относительно дозирования могут использоваться для монотерапии циклофосфамидом. При совместном назначении других цитостатиков аналогичной токсичности может понадобиться снижение дозы или увеличение пауз при лечении препаратом.

Если не назначено иначе, рекомендуются следующие дозировки:

  • Для непрерывного лечения взрослых и детей – от 3 до 6 мг/кг, ежедневно (эквивалентно от 120 до 240 мг/м2 площади поверхности тела);
  • Для прерывистого лечения взрослых и детей – от 10 до 15 мг/кг массы тела (эквивалентно от 400 до 600 мг/м2 площади поверхности тела), с интервалами от 2 до 5 дней;
  • Для прерывистого лечения взрослых и детей с высокой дозой, например, от 20 до 40 мг/кг массы тела (эквивалентно от 800 до 1600 мг/м2 площади поверхности тела), или с еще большей дозой (например, при кондиционировании перед пересадкой костного мозга), с интервалами от 21 до 28 дней.

Вещество легко растворяется при энергичном встряхивании после добавления растворителя. Если вещество не растворяется сразу и полностью, рекомендуется дать флаконуа постоять несколько минут.

Раствор пригоден для внутривенного назначения, при этом лучше производить ввод в виде внутривенной инфузии. При краткосрочном внутривенному вливании раствор Эндоксан добавляют к раствору Рингера, физиологическому раствору или раствору декстрозы до общего объема приблизительно 500 мл. Продолжительность инфузии – от 30 мин. до 2 ч., в зависимости от объема.

Лечебные циклы при прерывистой терапии могут повторяться каждые 3–4 недели.

Длительность терапии и интервалы между курсами зависят от показаний, примененной комбинации химиотерапевтических препаратов, общего состояния здоровья пациента, лабораторных показателей и восстановления числа форменных элементов крови.

Специальные рекомендации по дозированию

Рекомендации по снижению дозы для пациентов с угнетением функции костного мозга

Число лейкоцитов (мкл) Число тромбоцитов (мкл) Дозировка
> 4000 > 100 000 100% от запланированной дозы
4000 – 2500 100 000 – 50 000 50% от запланированной дозы
< 2500 < 50 000 Подбор дозы до нормализации показателей или принятия отдельного решения

Применение в комбинации с другими веществами, которые подавляют кроветворение, требует коррекции дозы. Следует пользоваться соответствующими таблицами регулирования дозы цитотоксических лекарственных препаратов по количественному составу форменных элементов крови в начале цикла и регулирования дозы по низкому уровню цитостатических веществ.

Рекомендации по подбору дозы для пациентов с печеночной недостаточностью. Тяжелая печеночная недостаточность требует снижения дозы. Общей рекомендацией является снижение дозы на 25% при содержании в сыворотке билирубина от 3,1 до 5 мг/100 мл.

Рекомендации по подбору дозы для пациентов с почечной недостаточностью. Рекомендуется снижение дозы на 50% при скорости клубочковой фильтрации на уровне менее 10 мл/мин. Циклофосфамид можно выводить из организма с помощью диализа.

Дети и подростки. Дозировка – согласно принятому плану лечения; рекомендации по подбору дозы и применению препарата для лечения детей и подростков такие, как и для взрослых пациентов.

Пациенты пожилого возраста и физически ослабленные пациенты
Учитывая повышенную частоту случаев снижения печеночной, почечной или сердечной функции, а также наличие сопутствующих заболеваний и применение другой медикаментозной терапии, подбор дозы для этой группы пациентов следует осуществлять с осторожностью.

Особые меры безопасности. При применении Эндоксана и приготовлении раствора необходимо соблюдать правила техники безопасности для работы с цитотоксическими веществами.

Дети. Рекомендации по подбору дозы и применения препарата для лечения детей и подростков такие, как и для взрослых пациентов.

Особенности применения.

Со стороны системы крови и лимфатической системы

Следует ожидать серьезного угнетения функции костного мозга, особенно у пациентов, которых перед этим лечили с помощью химио– и/или радиотерапии, а также у пациентов с нарушенной функцией почек. Поэтому для всех пациентов во время лечения показан постоянный гематологический контроль с регулярным подсчетом форменных элементов крови. Подсчет лейкоцитов и тромбоцитов и определение содержания гемоглобина следует осуществлять перед каждым введением препарата, а также с определенными интервалами. В процессе лечения необходимо систематически контролировать количество лейкоцитов: при начальном лечении – с интервалом 5–7 дней, если их количество снижается до <3000 в мм3, то раз в два дня или ежедневно. При длительном лечении обычно достаточно проводить анализ крови раз в две недели. Без крайней необходимости Эндоксан нельзя назначать пациентам при количестве лейкоцитов менее 2500/мкл и/или количества тромбоцитов менее 50 000/мкл.

В случае агранулоцитарной лихорадки и/или лейкопении необходимо профилактически назначать антибиотики и/или противогрибковые препараты.

Следует регулярно анализировать мочевой остаток на содержание эритроцитов.

Со стороны иммунной системы
Пациенты с ослабленной иммунной системой, например, больные сахарным диабетом, хронической почечной или печеночной недостаточностью, также требуют особого ухода.
В общем, Эндоксан, как и другие цитостатики, следует применять с осторожностью при лечении ослабленных пациентов и пожилых людей, а также после проведения радиотерапии.

Со стороны почек и мочевыделительной системы
Перед началом лечения следует обратить внимание на состояние мочевыделительной системы.
Соответствующее лечение уропротектором Уромитексан (месна), а также прием достаточного количества жидкости может заметно снизить частоту и тяжесть токсического воздействия препарата. Важное регулярное высвобождение мочевого пузыря.
Если при лечении Эндоксаном наблюдается появление цистита с микро– или макрогематурией, терапию препаратом следует прекратить до нормализации состояния.
Пациенты с заболеваниями почек, при лечении Эндоксаном требуют тщательного ухода.

Кардиальные нарушения
Есть свидетельство усиления кардиотоксического эффекта Эндоксана у пациентов после предварительной радиотерапии области сердца и/или сопутствующего лечения антрациклинами или пентостатином. Следует помнить о необходимости регулярных проверок электролитного состава крови, уделять особое внимание пациентам с сердечными заболеваниями в анамнезе.

Желудочно–кишечные нарушения
Для уменьшения частоты и тяжести таких эффектов, как тошнота и рвота, необходимо профилактически назначать противорвотные препараты. Алкоголь может усиливать эти побочные явления, поэтому пациентам, получающим лечение Эндоксаном, следует рекомендовать отказаться от приема алкоголя.
Для снижения частоты появления стоматита надо уделять внимание гигиене полости рта.

Со стороны гепатобилиарной системы
Применять препарат для лечения пациентов с нарушением функции печени следует только после тщательной оценки в каждом конкретном случае. Такие пациенты нуждаются во внимательном уходе. Злоупотребление алкоголем может повысить риск развития печеночной дисфункции.

Расстройства репродуктивной системы/Генетические расстройства
Лечение Эндоксаном может вызвать у мужчин и женщин генетические аномалии. Поэтому во время лечения препаратом и в течение шести месяцев после его окончания следует избегать беременности. В течение этого времени сексуально активные мужчины и женщины должны применять эффективные методы контрацепции.
У мужчин лечение может повысить риск развития необратимого бесплодия, поэтому они должны быть уведомлены о необходимости сохранения спермы до начала лечения.

Общие расстройства/Нарушения в месте введения
Поскольку цитостатический эффект Эндоксана проявляется после его биоактивирования, которое происходит в печени, риск повреждения тканей при непреднамеренном паравенном введении раствора препарата незначительно.

Примечание

При непреднамеренном паравенном введении раствора Эндоксан следует немедленно остановить инфузию, отсосать введенный препарат с помощью канюли, промыть участок кожи физиологическим раствором и иммобилизовать конечность.

У пациентов, страдающих сахарным диабетом, необходимо регулярно проверять уровень сахара в крови для того, чтобы вовремя откорректировать противодиабетическую терапию.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.
Вследствие возможности возникновения побочных эффектов при назначении Эндоксана врач должен предупредить пациента о необходимости соблюдения осторожности при управлении автотранспортом или занятиях потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенного внимания.

Побочные эффекты Эндоксана

У пациентов, получающих Эндоксан при монотерапии, токсическими воздействиями, ограничивающими дозу, является угнетение костного мозга и уротоксичность. Соответствующее лечение уропротектором Уромитексан (месна), а также прием достаточного количества жидкости может заметно снизить частоту и тяжесть токсического воздействия на мочевой пузырь.

Другие побочные эффекты, часто встречающиеся включают алопецию, тошноту и рвоту.

Кроме того, пациенты, которые проходят лечение Эндоксаном, в зависимости от дозы могут испытывать такие побочные действия.

Инфекции и инвазии. Вообще тяжелое угнетение костного мозга может приводить к агранулоцитарной лихорадке вторичных инфекций типа пневмонии, прогрессирует до сепсиса (инфекции, опасные для жизни), которые в отдельных случаях могут заканчиваться смертью.

Доброкачественные и злокачественные новообразования (включая кисты и полипы). Как и вообще при цитотоксическом лечении, применение Эндоксана изредка сопровождается риском появления вторичных опухолей и их предвестников как поздних осложнений. Увеличивается риск развития рака мочевого тракта, а также миелодиспластических изменений, которые частично могут прогрессировать в острые лейкозы. Исследования на животных показали, что угрозу рака мочевого пузыря можно значительно уменьшить путем соответствующего назначения Уромитексана (месна).

В редких случаях сообщалось о синдроме распада опухоли вследствие быстрой ответной реакции больших, чувствительных к химиотерапии, опухолей.

Со стороны системы крови и лимфатической системы / Сосудистые расстройства / Со стороны иммунной системы. В зависимости от дозы могут иметь место различные степени угнетения костного мозга, такие как лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения с повышенным риском кровотечения и анемия. Наименьшее количество лейкоцитов и тромбоцитов обычно отмечается в течение 1–й и 2–й недели лечения. Костный мозг восстанавливается относительно быстро, а картина крови нормализуется, как правило, через 20 дней после начала лечения. Анемия обычно может развиться лишь после нескольких циклов лечения. Тяжелое угнетение функции костного мозга следует учитывать у пациентов, которых перед этим лечили с помощью химио– и/или радиотерапии, а также у пациентов с почечной недостаточностью.

Редко могут иметь место реакции гиперчувствительности, сопровождающиеся высыпаниями, ознобом, лихорадкой, тахикардией, бронхоспазмом, одышкой, отеком, приливом крови и падением артериального давления.

В редких случаях анафилактоидные реакции могут прогрессировать до анафилактического шока.

Основное заболевание может также вызывать определенные, очень редкие осложнения, такие как тромбоэмболия и периферическая ишемия, диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови или гемолитический уремический синдром, частота этих осложнений может возрастать при химиотерапии Эндоксаном.

Со стороны гепатобилиарной системы
Редко сообщалось о нарушении функции печени, выявлялись изменения показателей крови, активности печеночных ферментов (сывороточная глутамощавлевоуксусная трансаминаза, сывороточная глутамопировиноградная трансаминаза, гамма–глутамилтранспептидаза, щелочная фосфатаза, билирубин).
Облитерируючий эндофлебит печеночных вен наблюдался примерно у 15–50% пациентов, получавших высокие дозы циклофосфамида в сочетании с бусулфаном или облучением всего тела при аллогенной трансплантации костного мозга. И наоборот, это осложнение лишь изредка наблюдалось у пациентов с а пластической анемией, получавших только высокие дозы эндоксан. Синдром обычно развивается через 1–3 недели после трансплантации и проявляется из–за резкого увеличения массы, гепатомегалия, асцит, гипербилирубинемию и портальную гипертензию. Очень редко может также развиться печеночная энцефалопатия.
Известными факторами риска, которые способствуют развитию у пациента облитерирующего эндофлебита печеночных вен, является явное нарушение функции печени, терапия гепатотоксическими препаратами в сочетании с (химио) терапией высокими дозами и, особенно если элементом кондиционирующей терапии является алкилирующее соединение бусулфан.

Со стороны почек и мочевыделительной системы
После выделения в мочу метаболиты циклофосфамида вызывают изменения в мочевом тракте, в частности в мочевом пузыре. Геморрагический цистит, микрогематурия и макрогематурия являются наиболее распространенными осложнениями, которые зависят от дозы, при лечении Эндоксаном и требуют прерывания терапии. Циститы развиваются очень часто, сначала они, как правило, стерильны, но может случиться вторичное микробное заражение. В отдельных случаях сообщалось о геморрагических циститах, которые вызывали летальный исход. Также наблюдались отеки стенок мочевого пузыря, кровотечения из клеточного слоя, интерстициальные воспаления с фиброзом и возможностью развития склероза мочевого пузыря. Дисфункция почек является очень редким побочным действием при применении высоких доз. Могут наблюдаться острая или хроническая почечная недостаточность, токсическая нефропатия, особенно у пациентов со сниженной функцией почек в анамнезе.

Желудочно–кишечный тракт
Для уменьшения частоты и тяжести таких эффектов, как тошнота и рвота, необходимо профилактически назначать противорвотные препараты. Алкоголь может усиливать эти побочные явления, поэтому пациентам, получающим лечение Эндоксан, следует рекомендовать отказаться от приема алкоголя.
Для снижения частоты появления стоматита надо уделять внимание гигиене полости рта.

Со стороны гепатобилиарной системы
Применять препарат для лечения пациентов с нарушением функции печени следует только после тщательной оценки в каждом конкретном случае. Такие пациенты нуждаются в пристальном уходе. Злоупотребление алкоголем может повысить риск развития печеночной дисфункции.

Расстройства репродуктивной системы / Генетические расстройства
Лечение Эндоксаном может вызвать у мужчин и женщин генетические аномалии. Поэтому во время лечения препаратом и в течение шести месяцев после его окончания следует избегать беременности. В течение этого времени сексуально активные мужчины и женщины должны применять эффективные методы контрацепции.
У мужчин лечение может повысить риск развития необратимого бесплодия, поэтому они должны быть уведомлены о необходимости сохранения спермы до начала лечения.

Общие расстройства / Нарушения в месте введения
Поскольку цитостатический эффект Эндоксана проявляется после его биоактивирования, которое происходит в печени, риск повреждения тканей при непреднамеренном паравенном введении раствора препарата незначительно.

Примечание. При непреднамеренном паравенном введении раствора Эндоксан следует немедленно остановить инфузию, отсосать введенный препарат с помощью канюли, промыть участок кожи физиологическим раствором и иммобилизовать конечность.

У пациентов, страдающих сахарным диабетом, необходимо регулярно проверять уровень сахара в крови для того, чтобы вовремя откорректировать противодиабетическую терапию.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.
Вследствие возможности возникновения побочных эффектов при назначении Эндоксана врач должен предупредить пациента о необходимости соблюдения осторожности при управлении автотранспортом или при занятиях потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенного внимания.

Кому противопоказан Эндоксан

Эндоксан противопоказан при:

  1. Известной повышенной чувствительности к циклофосфамиду;
  2. Тяжелых нарушениях функций костного мозга (особенно у пациентов, которые перед тем проходили лечение цитотоксическими препаратами и/или радиотерапией);
  3. Воспалении мочевого пузыря (цистите);
  4. Задержке мочеиспускания;
  5. Активных инфекциях.

Взаимодействие Эндоксана

При совместном назначении аллопуринола или гидрохлоротиазида может усиливаться гипогликемический эффект под влиянием сульфонилуреазы, равно как и угнетение функции костного мозга.

  • Предварительное или параллельное лечение фенобарбиталом, фенитоином, бензодиазепинами или хлоргидратом может привести к микросомальной индукции печеночных ферментов.
  • Фторхинолоновые антибиотики (типа ципрофлоксацина), принимавшиеся до начала лечения Эндоксаном (особенно при кондиционировании перед пересадкой костного мозга), могут снижать эффективность препарата и тем самым приводить к рецидиву основного заболевания.
  • Поскольку циклофосфамид оказывает иммуносупрессивное действие, следует ожидать снижения реакции у пациента на любую вакцинацию; инъекция с активированной вакциной может сопровождаться инфекцией, которая индуцирована вакциной.
  • Если одновременно используются деполяризующие вещества, расслабляющие мышцы (например, галогениды сукцинилхолинов), то результатом может стать длительное апноэ вследствие снижения концентрации псевдохолинестеразы.
  • Одновременное применение хлорамфеникола ведет к увеличению периода полувыведения циклофосфамида и к задержке метаболизма.
  • Лечение антрациклинами, пентостатином и трастузумабом может усиливать потенциальную кардиотоксичность Эндоксана. Интенсификация кардиотоксического эффекта может произойти также после предварительной радиотерапии области сердца.
  • Одновременное применение индометацина следует проводить очень осторожно, поскольку в одном случае наблюдалась острая задержка жидкости.
  • Поскольку в грейпфруте содержится соединение, которое может ослабить действие Эндоксана и из–за его эффективности, пациентам нельзя есть грейпфруты и пить грейпфрутовый сок.
  • У животных с опухолями наблюдалось снижение противоопухолевой активности при потреблении этанола (алкоголя) и одновременном лечении низкими дозами перорального Эндоксана.
  • Отдельные сообщения свидетельствуют о повышенном риске легочной токсичности (пневмония, альвеолярный фиброз) у пациентов, получавших цитотоксическую химиотерапию, включая Эндоксан и G–CSF или GM–CSF.
  • Возможное взаимодействие с азатиоприном, которое приводит к некрозу печени, наблюдалось у трех пациентов после введения Эндоксана, которому предшествовало лечения азатиоприном.
  • Известно, что азольные противогрибковые средства (флуконазол, итраконазол) ингибируют энзимы цитохрома Р 450, метаболизирующие циклофосфамид. Сообщалось о более высоком воздействие токсических метаболитов Эндоксана среди пациентов, лечившихся итраконазолом.
  • У пациентов, получающих высокие дозы Эндоксана, меньше, чем через 24 ч. после лечения высокими дозами бусулфана, может наблюдаться более низкий клиренс и длительный период полувыведения циклофосфамида. Это может приводить к повышению частоты веноокклюзионной болезни и воспаления слизистой оболочки (мукоцитами).
  • Концентрация циклоспорина в сыворотке пациентов, получавших Эндоксан и циклоспорин в сочетании, оказалась ниже, чем у пациентов, получавших только циклоспорин. Это может приводить к повышению частоты болезни «трансплантат против хозяина».
  • Ввод высокой дозы Эндоксана и цитарабина в тот же день (с очень коротким временным интервалом) будет усиливать кардиальную токсичность, учитывая кардиальную токсичность каждого активного вещества.
  • Сообщалось о фармакокинетическом взаимодействии между ондансетроном и Эндоксаном (в высокой дозе), которые проявлялись в снижении AUCs для циклофосфамида.
  • Сообщалось о сильном ингибировании биоактивации циклофосфамида тиотепой в режиме высокодозной химиотерапии, когда тиотепа вводилась за один час до Эндоксана. Определение последовательности и сроков введения этих двух компонентов может иметь критическое значение.

Передозировка Эндоксана

Поскольку ни один специфический антидот циклофосфамида неизвестен, следует соблюдать особую осторожность при применении Эндоксана. Циклофосфамид можно выводить из организма с помощью диализа. Поэтому при передозировке показан быстрый гемодиализ. Клиренс диализа 78 мл/мин. был вычислен по концентрации циклофосфамида, который не метаболизовался, в диализатах (нормальный почечный клиренс составляет около 5–11 мл/мин.). Другая рабочая группа сообщала о величине 194 мл/мин. После 6 часов диализа 72% введенной дозы циклофосфамида было найдено в диализате. При передозировке, среди других реакций, следует предполагать угнетение функции костного мозга, чаще лейкопения. Тяжесть и продолжительность угнетения функции костного мозга зависит от степени передозировки. Необходим тщательный контроль показателей крови и состояния пациента. При развитые нейтропении следует принять меры по профилактике инфекций, инфекции следует лечить с помощью соответствующих антибиотиков. При появлении тромбоцитопении следует обеспечить пополнение тромбоцитов. С целью предотвращения уротоксичных явлений необходимо принять меры по профилактики цистита с помощью Уромитексана (месна).

Применение в период беременности и кормления грудью.
Лечение циклофосфамидом может вызвать у мужчин и женщин генетические аномалии.
При жизненно важных показаниях к применению Эндоксана в первые три месяца беременности необходимо решить вопрос о прерывании беременности.
В дальнейшем, если лечение нельзя отложить и пациентка желает продолжать вынашивание плода, химиотерапия может проводиться только после уведомления больной о вероятном риске тератогенных эффектов.
Поскольку циклофосфамид переходит в грудное молоко, не разрешается кормление грудью во время лечения.