Производитель
Эбеве Фарма Гес.м.б.Х. НФГ. КГ, Австрия
Действующее вещество. 1 мл 2,33 мг митоксантрона гидрохлорида, что эквивалентно 2 мг митоксантрона.
Форма выпуска. онцентрат для приготовления раствора для инфузий, 2 мг/мл по 5 мл (10 мг) или 10 мл (20 мг) во флаконах.
Митоксантрон «Эбеве»: показания
- Метастатический рак молочной железы, неходжкинская лимфома и острый нелимфобластный лейкоз (в виде монотерапии или в комбинации с другими антинеопластическими средствами).
- Распространен гормон рефрактерный рак предстательной железы с болевым синдромом, при недостаточной эффективности или невозможности применения анальгетических средств (в комбинации с низкими дозами кортикостероидов).
- Вторично-прогрессирующий рассеянный склероз или рецидивно-ремитирующий рассеянный склероз.
- Неоперабельный первичный печеночно-клеточный рак (гепатоцеллюлярная карцинома) – в качестве паллиативного средства.
Как использовать Митоксантрон «Эбеве»
Препарат предназначен только для внутривенного введения. Перед применением препарата необходимо развести менее 50 мл 0,9% раствора натрия хлорида или 5% раствора глюкозы. Полученный раствор для инфузий вводят в течение не менее 3 минут через боковой порт инфузионной системы в струю 0,9% раствора натрия хлорида или 5% раствора глюкозы. Митоксантрон «Эбеве» не следует смешивать с другими лекарственными средствами в одном инфузионном флаконе.
В случае экстравазации введение препарата прекращают и продолжают инфузию в другую вену. Учитывая отсутствие кожно-нарывного действия митоксантрона, риск тяжелых местных реакций при случайном паравенозном введении препарата незначительный.
Дозы для взрослых и пожилых пациентов с метастатическим раком молочной железы, неходжкинской лимфомы, печеночно-клеточного рака. Монотерапия. Митоксантрон рекомендуется вводить в начальной дозе 14 мг/м2 путем однократной внутривенной инфузии. Курсы лечения повторяют с интервалами в 21 день при условии нормализации количества лейкоцитов и тромбоцитов в крови. При лечении пациентов со сниженным резервами костного мозга (например, вследствие предыдущей химиотерапии или плохого общего состояния) начальную дозу рекомендуется снижать до 12 мг/м2 или ниже.
Последующие дозы и время их введения определяют в зависимости от степени и продолжительности миелосупрессии. В таблице 1 приведены рекомендации по коррекции доз при лечении распространенного рака молочной железы и неходжкинской лимфомы, исходя из низкого количества лейкоцитов и тромбоцитов (обычно наблюдается примерно через 10 суток после введения препарата).
Таблица 1.
| Минимальное количество форменных элементов крови после введения предыдущей дозы | Время нормализации показателей | Следующая доза после нормализации гематологических показателей | |
| Лейкоциты | Тромбоциты | ||
| > 1,5 × 109/л | и > 50 × 109/л | ≤ 21 суток | Доза равна предыдущей, введение после нормализации гематологических показателей. |
| > 1,5 × 109/л | и > 50 × 109/л | > 21 суток | Отсрочка введения до нормализации гематологических показателей, потом введения дозы, равной предыдущий. |
| < 1,5 × 109/л | или < 50 × 109/л | Любой | Доза уменьшена на 2 мг/м2 по сравнению с предыдущей, введение после нормализации гематологических показателей. |
| < 1,0 × 109/л | или < 25 × 109/л | Любой | Доза уменьшена на 4 мг/м2 по сравнению с предыдущей, введение после нормализации гематологических показателей. |
Комбинированная терапия. Митоксантрон можно применять как составляющую комбинированной химиотерапии. При метастатическом раке молочной железы эффективна терапия митоксантроном в сочетании с циклофосфамидом и 5-фторурацилом или метотрексатом и митомицином С.
При применении митоксантрона в комбинации с другими миелосупрессивными препаратами начальную дозу необходимо снижать на 2-4 мг/м2 по сравнению с рекомендованной дозой при монотерапии. Последующие дозы определяют в зависимости от степени и продолжительности миелосупрессии (см. таблицу 1).
Острый нелимфобластный лейкоз. Монотерапия при рецидиве. Для индукции ремиссии митоксантрон рекомендуется вводить внутривенно 1 раз в сутки в дозе 12 мг/м2 в течение 5 дней подряд (всего 60 мг/м2). У пациентов, у которых была достигнута полная ремиссия в ходе клинических исследований, это произошло уже после первого курса такой терапии.
Комбинированная терапия. При лечении острого нелимфобластного лейкоза митоксантрон чаще применяют в сочетании с цитарабином. Такая комбинированная схема эффективна как при первичном ГНЛЛ, так и при рецидиве заболевания.
При индукционной терапии первой линии митоксантрон вводят внутривенно в дозе 10-12 мг/м2 в сутки 3 дня подряд в комбинации с цитарабином в дозе 100 мг/м2 в сутки в течение 7 суток (путем непрерывной внутривенной инфузии). Обычно после первого курса индукционной терапии назначают еще один курс индукционной терапии и курс консолидирующей терапии. Во время клинических исследований продолжительность курсов индукционной и консолидирующей терапии митоксантроном уменьшали до 2 суток, а продолжительность курсов лечения цитарабином - до 5 суток. В каждом конкретном случае решение о модификации стандартной схемы терапии принимает врач, учитывая состояние больного.
В случае рецидива заболевания или неэффективности традиционной химиотерапии первой линии можно применять митоксантрон в сочетании с этопозидом. Однако следует иметь в виду, что комбинированная терапия митоксантроном и этопозидом или другими цитотоксическими препаратами может вызывать более выраженную миелосупрессию, чем монотерапия митоксантроном. Коррекцию дозы митоксантрона осуществляют в зависимости от тяжести токсических эффектов, ответа на терапию и индивидуальных характеристик пациентов.
Гормон-рефрактерный рак предстательной железы с болевым синдромом. Митоксантрон назначают в дозе 12 мг/м2 путем коротких внутривенных инфузий с интервалом 21 день в сочетании с преднизолоном (10 мг перорально). В таблицах 2 и 3 приведены рекомендации по коррекции доз митоксантрона при лечении гормон-рефрактерного рака предстательной железы с болевым синдромом.
Таблица 2.
| Количество форменных элементов крови непосредственно перед следующим курсом лечения Коррекция доз во время следующего курса лечения | Коррекция доз во время следующего курса лечения | ||
| Лейкоциты | Гранулоциты | Тромбоциты | |
| > 3 × 109/л | та > 1,5 × 109/л | та > 150 × 109/л | Коррекция доз не требуется. |
| < 3 × 109/л | або < 1,5 × 109/л | або < 150 × 109/л | Увеличение интервалов между курсами с инкрементом в одну неделю до нормализации количества форменных элементов крови. |
Таблица 3.
| Низкое количество форменных элементов крови (через 10-14 дней после введения) | Коррекция доз во время следующего курса лечения | |
| Гранулоциты | Тромбоциты | |
| < 0,5 × 109/л | або < 50 × 109/л | Снижение дозы на 2 мг/м2 |
| > 1,0 × 109/л | та > 100 × 109/л | При минимальных токсических эффектах негематологического характера - увеличение дозы на 2 мг/м2 |
Рассеянный склероз. Митоксантрон «Эбеве» вводят в дозе 12 мг/м2 каждые 3 месяца. В случае появления нежелательных побочных эффектов дозы корректируют согласно рекомендациям в таблице 4.
Таблица 4.
| Доза | Клинические признаки токсического действия | Количество лейкоцитов | Количество тромбоцитов |
| 10 мг/м2 | Умеренные или тяжелые | – | – |
| 9 мг/м2 | – | < 3,5 × 109/л | < 100 × 109/л |
| 6 мг/м2 | – | < 3,5 × 109/л | < 75 × 109/л |
Плановая продолжительность лечения пациентов, которые получают рекомендованные дозы 12 мг/м2, обычно составляет 24 месяца. В отдельных случаях она может быть сокращена, например, вследствие токсических эффектов. Успех лечения зависит не только от продолжительности терапии. Некоторые пациенты получали митоксантрон длительное время, при этом накопленные дозы превышали 100 мг/м2. Однако обычно кумулятивную дозу 100 мг/м2 превышать не рекомендуется. Решение о целесообразности терапии продолжительностью более двух лет должен принимать врач индивидуально.
Лечение особых групп пациентов. В случае отклонения от нормы результатов печеночных тестов может потребоваться коррекция доз. При лечении пациентов с заболеваниями печени и заболеваниями почек необходима осторожность.
Применение в период беременности или кормления грудью. Соответствующие хорошо контролируемые клинические исследования на беременных не проводились. Доклинические исследования выявили репродуктивную токсичность, мутагенность и канцерогенность митоксантрона, т.е. он может представлять потенциальную опасность для человека. Исследования тератогенности на животных были недостаточными, поэтому риск тератогенных эффектов оценить невозможно. Митоксантрон «Эбеве» не назначают беременным. Поскольку митоксантрон потенциально может вызывать серьезные побочные реакции у младенцев, кормление грудью необходимо прекратить до начала терапии.
Дети. Опыт применения препарата Митоксантрон «Эбеве» в педиатрической практике ограничен.
Особые меры безопасности
Препарат применяют в специализированном стационаре. При работе с препаратом необходимо придерживаться общих правил безопасности при обращении с цитотоксичными веществами. Необходимо пользоваться защитной одеждой (одноразовыми перчатками, масками, очками, халатами и шапочками или комбинезонами). Необходимо принимать меры для предотвращения попадания растворов митоксантрона на кожу, слизистые оболочки или в глаза. Если это все же произошло, пораженное место немедленно промывают большим количеством воды.
При заборе препарата из флакона его следует держать пробкой вверх, поскольку при контакте раствора митоксантрона с пробкой потенциально возможно его распыления.
Беременному медицинскому персоналу нельзя работать с препаратом.
Рекомендуется такая процедура очистки поверхностей в случае попадания на них растворов митоксантрона. Готовят 50% водный раствор свежей концентрированной хлорной извести (с содержанием активного хлора приблизительно 10-13%). Можно использовать коммерческие средства любых известных производителей, содержащих гипохлорит натрия или кальция. Полученным раствором хлорной извести смачивают кусок ткани и накладывают его на загрязненный участок. Разлитый раствор митоксантрона можно считать дезактивированным после полного исчезновения голубой окраски. Затем участок промывают водой и протирают сухой тканью. Все эти манипуляции необходимо производить в защитной одежде.
Неиспользованные остатки препарата, а также все инструменты и материалы, которые контактировали с митоксантроном при приготовлении и введении растворов ининфузий и уборке, необходимо уничтожать в соответствии с утвержденной процедурой утилизации отходов цитотоксических веществ, желательно путем высокотемпературного сжигания.
Особенности применения
Лечение митоксантроном должно проводиться под контролем врача-онколога при наличии средств для клинического и лабораторного мониторинга состояния пациента во время и после терапии. При манипуляциях с препаратом необходимо соблюдать правила работы с цитотоксичными веществами.
В процессе лечения необходимо регулярно контролировать главные клинические, гематологические и биохимические показатели. Количество форменных элементов крови необходимо определять несколько раз в течение курса лечения. В зависимости от этих показателей соответствующим образом корректируют дозы.
Митоксантрон «Эбеве» следует с осторожностью назначать пациентам с миелосупрессией или плохим общим состоянием. В таких случаях рекомендуется чаще определять количество форменных элементов крови и обращать особое внимание на количество нейтрофилов. Миелосупрессия может быть тяжелее и продолжительнее у пациентов, ранее получавших химио- или лучевую терапию, а также у истощенных больных.
Отмечались случаи функциональных изменений со стороны сердца, в частности развитие хронической сердечной недостаточности и уменьшение фракции выброса левого желудочка. Большинство побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы отмечались у пациентов, ранее получавших антрациклины и другие кардиотоксические онколитични препараты и/или лучевую терапию на область грудной клетки/средостения, а также у больных с кардиологическими заболеваниями в анамнезе. Пациентам этих категорий митоксантрон рекомендуется назначать в полной дозе по типовой схеме, однако в таких случаях врач должен быть особенно внимательным и проводить регулярные тщательные кардиологические обследования с самого начала лечения. Особая осторожность необходима при лечении больных, которые ранее получили максимальные кумулятивные дозы антрациклинов (например, доксорубицина или даунорубицина).
Поскольку опыт длительной терапии митоксантроном ограничен, рекомендуется также проводить кардиологические обследования пациентов без определенных факторов риска, если кумулятивная доза митоксантрона превышает 160 мг/м2.
Пациенты с тяжелой печеночной недостаточностью, отеками, асцитом или плевральным выпотом должны находиться под пристальным наблюдением. При лечении пациентов с заболеваниями печени необходима осторожность.
1 флакон митоксантрона «Эбеве» 10 мг/5 мл содержит 0,739 ммоль натрия. 1 флакон Митоксантрона «Эбеве» 20 мг/10 мл содержит 1,478 ммоль натрия. Это следует учитывать при лечении пациентов, придерживающихся контролируемой гипонатриевой диеты.
Митоксантрон может окрашивать мочу в сине-зеленый цвет в течение 24 часов после введения препарата. Пациентов следует заранее предупреждать об этом явлении. В редких случаях кожа и ногти могут приобретать голубоватый окрас. Очень редко наблюдается обратимое голубое окрашивание склер.
При лечении митоксантроном лейкоза может развиваться гиперурикемия вследствие быстрого лизиса опухолевых клеток. Для предотвращения этого явления необходимо регулярно контролировать уровень мочевой кислоты в сыворотке крови и назначать препараты для снижения концентрации мочевой кислоты еще до начала противолейкозной терапии.
Системные инфекции необходимо пролечить непосредственно перед или в процессе терапии митоксантроном. Сведения о введении митоксантрона другими путями, кроме внутривенного, отсутствуют. Неизвестно, безопасно ли вводить митоксантрон интратекально. Иммунизация в период лечения митоксантроном может быть неэффективной. Следует избегать иммунизации живыми вирусными вакцинами.
Лечение митоксантроном может вызвать у мужчин снижение количества сперматозоидов и качества спермы.
Пациенткам репродуктивного возраста и их партнерам необходимо пользоваться эффективными контрацептивными средствами во время лечения и в течение минимум 6 месяцев после окончания терапии митоксантроном.
Особенности применения при лечении больных рассеянным склерозом. Лечение митоксантроном должно проводиться под контролем специалиста по лечению рассеянного склероза. Поскольку митоксантрон может отрицательно влиять на функцию сердца, перед началом терапии и при появлении симптомов сердечной недостаточности в процессе терапии проводят измерения фракции выброса левого желудочка (с помощью эхокардиографии или изотопного сканирования). При уменьшении фракции выброса левого желудочка до уровня менее 50% от нормы митоксантрон, как правило, отменяют.
Пациенты, которые ранее получили общую кумулятивную дозу митоксантрона 100 мг/м2 поверхности тела, должны проходить полное кардиологическое обследование (с измерением фракции выброса левого желудочка) до начала терапии. Пациентам, которые получили общую кумулятивную дозу митоксантрона 140 мг/м2, препарат не назначают.
Перед началом терапии, а также в процессе лечения, особенно при появлении признаков развития инфекции, необходимо проводить полный анализ крови (с определением количества тромбоцитов). Перед каждым введением митоксантрона также необходимо определять уровень печеночных ферментов в сыворотке крови. При наличии у больного рассеянным склерозом нарушений функции печени назначать митоксантрон не рекомендуется. Клиренс митоксантрона у таких пациентов снижен, а схема коррекции доз для таких случаев еще не разработана.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами. Поскольку митоксантрон может вызвать определенные нежелательные побочные эффекты, он может негативно влиять на способность управлять авто транспортом и работать с механизмами.
Побочные эффекты Митоксантрона «Эбеве»
Дозолимитирующим фактором при терапии митоксантроном является угнетение функции костного мозга. Наиболее выраженная и длительная миелосупрессия наблюдается у пациентов, ранее получавших химио- или лучевую терапию. У больных лейкозом профиль побочных эффектов в целом сопоставим с приведенным ниже, хотя частота и тяжесть побочных эффектов выше (в частности, стоматита и воспаления слизистых оболочек).
По частоте побочные реакции распределены на следующие категории: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 - <1/10), нечасто (≥ 1/1000 - <1/100), редко (≥ 1 / 10000 - <1/1000), редко (<1/10000).
Со стороны крови и лимфатической системы
Очень распространены. Транзиторная лейкопения со снижением количества лейкоцитов до самого низкого уровня через 10-13 дней после введения митоксантрона (тяжелая лейкопения у 6% пациентов), тромбоцитопения (тяжелая тромбоцитопения у 1% пациентов).
Распространены. Анемия.
Редко. Вторичные злокачественные заболевания (острый лейкоз).
Со стороны нервной системы
Распространены. Неспецифические нежелательные побочные эффекты неврологического характера, в частности, сонливость, неврит, спутанность сознания, судороги, беспокойство, слабая парестезия.
Со стороны органов зрения
Единичные. Оборотное голубое окрашивание склер, конъюнктивит.
Со стороны сердца
Распространены. Бессимптомное уменьшение фракции выброса левого желудочка и транзиторные изменения ЭКГ при длительном лечении. Аритмии.
Редко. Сердечная недостаточность после длительного лечения (2,6% пациентов, получивших кумулятивную дозу митоксантрона 140 мг/м2), кардиомиопатия.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Распространены. Ринит.
Редко. Одышка.
Со стороны желудочно-кишечного тракта
Очень распространены. Слабая тошнота и рвота отмечаются примерно у половины пациентов (тяжелые тошнота и рвота - у 1% больных), стоматит, диарея, боль, анорексия, запор, воспаление слизистых оболочек, изменение вкусовых ощущений.
Редко. Желудочно-кишечные кровотечения.
Со стороны гепатобилиарной системы
Редко. Повышение уровня печеночных ферментов.
Со стороны кожи и подкожных тканей
Очень распространены. Алопеция I-II степени отмечается примерно у половины пациентов (тяжелая алопеция - в единичных случаях).
Редко. Транзиторные изменения окраски кожи.
Редко. Высыпания, онихолиз, голубая окраска кожи и ногтей, дистрофия ногтей.
Со стороны почек и мочевыделительной системы
Распространены. Изменения окраски мочи в течение 24 часов после введения препарата.
Редко. Повышение уровня креатинина и азота в сыворотке крови.
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез
Распространены. Аменорея.
Эффекты общего характера и местные реакции
Редко. Аллергические реакции (в частности экзантема, одышка, артериальная гипотензия, анафилактические/анафилактоидные реакции), слабость, лихорадка.
Редко. Местные реакции в месте экстравазации (эритема, отек, боль, жжение, голубая окраска кожи, некроз) флебит.
Единичные. Анафилактический шок.
Со стороны метаболизма
Редко: синдром лизиса опухоли (с такими проявлениями, как гиперурикемия, гиперкалиемия, гиперфосфатемия и гипокальциемия).
Противопоказания Митоксантрон «Эбеве»
- Выраженное угнетение функции костного мозга.
- Повышенная чувствительность к митоксантрону или другим компонентам препарата.
- Период беременности и кормления грудью.
Не допускается интратекальное введение митоксантрона.
Не допускается внутриартериальное введение митоксантрона.
Взаимодействие Митоксантрона «Эбеве»
При применении митоксантрона в сочетании с другими лекарственными средствами, угнетающими функцию костного мозга, миелотоксичность митоксантрона и/или других препаратов может усиливаться. При комбинированном применении митоксантрона и других потенциально кардиотоксических лекарственных средств (например, других антрациклинов) риск кардиотоксических эффектов возрастает.
Терапия ингибиторами топоизомеразы II, в частности митоксантроном, в сочетании с другими противоопухолевыми препаратами и/или лучевой терапией ассоциируется с возрастанием риска развития острого миелоидного лейкоза или МДС.
Иммунизация в период лечения митоксантроном может быть неэффективной.
Передозировка Митоксантрона «Эбеве»
В зависимости от дозы и физического состояния пациента могут отмечаться токсические поражения системы кроветворения (с такими проявлениями, как агранулоцитоз, тяжелая тромбоцитопения), желудочно-кишечного тракта, печени и почек.
В редких случаях нечаянное однократное введение митоксантрона в дозах более 10 раз выше рекомендованной вызывало летальный исход вследствие тяжелой лейкопении с сопутствующими инфекциями.
Специфический антидот митоксантрона неизвестен. В случае передозировки пациент должен находиться под пристальным наблюдением. Лечение - симптоматическое и поддерживающее. Маловероятно, что перитонеальный диализ или гемодиализ могут быть эффективными в случае передозировки, поскольку митоксантрон интенсивно связывается с тканями.