Склад
діюча речовина: atorvastatin;
1 таблетка містить аторвастатину кальцію 10,338 мг або 20,675 мг, або 41,35 мг, або 82,7 мг, що еквівалентно 10 мг або 20 мг, або 40 мг, або 80 мг аторвастатину;
допоміжні речовини: полісорбат; гідроксипропілцелюлоза; кальцію карбонат; целюлоза мікрокристалічна; лактоза, моногідрат; натрію кроскармелоза; магнію стеарат; барвник білого кольору Opadry YS-1-7040 White (склад барвника: гіпромелоза, поліетиленгліколь, титану діоксид (Е 171), тальк).
Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.
Фармакотерапевтична група. Препарати, що знижують рівень холестерину і тригліцеридів у сироватці крові. Інгібітори ГМГ-КоА-редуктази. Код АТС C10A A05.
Клінічні характеристики
Показання.
Як доповнення до дієти для лікування пацієнтів із підвищеним рівнем загального холестерину, холестерин-ліпопротеїнів низької щільності, аполіпопротеїну Б, тригліцеридів, з метою збільшення холестерин-ліпопротеїнів високої щільності у хворих із первинною гіперхолестеринемією (гетерозиготна родинна та неспадкова гіперхолестеринемія), комбінованою (змішаною) гіперліпідемією (Фредриксонівський тип ІІа та ІІb), підвищеним рівнем тригліцеридів у сироватці крові (Фредриксонівський тип IV) та хворих із дисбеталіпопротеїнемією (Фредриксонівський тип ІІІ) у випадках, коли дієта не забезпечує належного ефекту.
Для зниження рівня загального холестерину та Х-ЛНЩ у хворих з гомозиготною родинною гіперхолестеринемією, коли дієта й інші немедикаментозні засоби не забезпечують належного ефекту.
Пацієнтам без клінічних проявів серцево-судинних захворювань, з наявністю або відсутністю дисліпідемії, але які мають кілька факторів ризику серцево-судинних захворювань, таких як тютюнопаління, артеріальна гіпертензія, цукровий діабет, низький рівень Х-ЛВЩ або наявність у сімейному анамнезі інформації про серцево-судинні захворювання в молодому віці, з метою:
- зниження ризику летальних проявів ішемічної хвороби серця і нелетального інфаркту міокарда;
- зниження ризику виникнення інсульту;
- зниження ризику виникнення стенокардії і необхідності виконання процедур реваскуляризації міокарда.
Пацієнтам з клінічними симптомами коронарних захворювань аторвастатин показаний для:
- зниження ризику розвитку нелетального інфаркту міокарда;
- зниження ризику розвитку летального та нелетального інсульту;
- зниження ризику при проведенні процедур реваскуляризації;
- зниження ризику госпіталізації з приводу застійної серцевої недостатності;
- зниження ризику виникнення стенокардії.
Діти (10-17 років)
Амвастан призначають як доповнення до дієти для зниження рівня загального холестерину, холестерин-ліпопротеїнів низької щільності та аполіпопротеїну Б у хлопчиків і дівчаток у постменархіальний період, віком від 10 до 17 років, із гетерозиготною родинною гіперхолестеринемією, навіть за умови дотримання адекватної дієти, якщо:
- рівень Х-ЛНЩ залишається ≥190 мг/дл або
- рівень Х-ЛНЩ залишається ≥160 мг/дл та:
- у сімейному анамнезі відзначено виникнення серцево-судинних захворювань у молодому віці;
- хворі діти мають два чи більше інших факторів ризику виникнення серцево-судинних захворювань.
Протипоказання
Гіперчутливість до будь-якого компонента препарату, захворювання печінки в гострій фазі або при стійкому підвищенні (невідомого генезу) рівнів трансаміназ у сироватці крові в три чи більше разів, вагітність, годування груддю. Не призначають жінкам репродуктивного віку, які не використовують ефективні методи контрацепції. Може бути призначений жінкам репродуктивного віку лише тоді, коли можливість завагітніти малоймовірна і жінка була поінформована про потенційні небажані наслідки для плода.
Спосіб застосування та дози
Перед початком терапії Амвастаном необхідно спробувати домогтися контролю гіперхолестеринемії шляхом адекватної дієтотерапії, підвищеної фізичної активності, спрямованої на зниження маси тіла у хворих з ожирінням і провести лікування інших супутніх захворювань.
Під час лікування Амвастаном пацієнтам слід дотримуватися стандартної холестеринзнижуючої дієти. Препарат призначають у дозі 10–80 мг один раз на добу щоденно в будь-який період дня незалежно від прийому їжі. Стартову і підтримуючу дози підбирають індивідуально, відповідно до вихідного значення рівня Х-ЛНЩ, мети лікування та чутливості пацієнта до препарату. Через 2-4 тижні після початку лікування та/або після титрування дози Амвастану необхідно перевірити рівень ліпопротеїдів і, залежно від результатів аналізу, відповідно відкоригувати дозування препарату.
Первинна гіперхолестеринемія та комбінована (змішана) гіперліпідемія. Для більшості пацієнтів ефективною є доза 10 мг на добу. Терапевтичний ефект досягається протягом 2 тижнів, максимальний терапевтичний ефект – протягом 4 тижнів. Ефект підтримується протягом тривалого лікування.
Гомозиготна родинна гіперхолестеринемія. У більшості пацієнтів із гомозиготною родинною гіперхолестеринемією результат досягається внаслідок застосування 80 мг Амвастану 1 раз на добу, що забезпечує зниження рівня Х-ЛНЩ більше як на 15 % (18-45 %).
Гетерозиготна родинна гіперхолестеринемія в педіатричній практиці (10–17-річні пацієнти). Рекомендовано призначати Амвастан у початковій дозі по 10 мг один раз на добу. Максимальна рекомендована доза становить 20 мг один раз на добу (дози, що перевищують 20 мг, не вивчались у пацієнтів цієї вікової групи). Дозу визначають індивідуально, залежно від мети лікування. Через кожні 4 тижні чи більше необхідно коригувати дозу препарату.
Застосування для лікування пацієнтів із печінковою недостатністю.
Див. розділ «Протипоказання» та «Особливості застосування».
Застосування для лікування пацієнтів із нирковою недостатністю. Захворювання нирок не впливають на концентрацію аторвастатину чи зниження рівня Х-ЛНЩ у плазмі крові. Отже, немає потреби в корекції дози.
Застосування для лікування літніх пацієнтів. Різниці в безпеці, ефективності чи досягненні мети лікування гіперхолестеринемії у літніх пацієнтів та пацієнтів інших вікових груп немає.
Застосування у комбінації з іншими лікарськими засобами.
Якщо є необхідність одночасного застосування аторвастатину та циклоспорину, доза аторвастатину не повинна перевищувати 10 мг (див. розділ «Особливості застосування. Вплив на скелетні м'язи» та розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій. Інгібітори перенесення»).
Побічні реакції
Інфекції та інвазії: назофарингіт.
Порушення психіки: безсоння, нічні кошмари.
Порушення функції нервової системи: головний біль, периферична невропатія, парестезія, гіпестезія, амнезія, запаморочення, дисгевзія, втрата смаку, сонливість, незвичні сни, емоційна лабільність, периферична нейропатія, кривошия, параліч лицьового нерва, гіперкінезія, депресія, мігрень, інсульт.
Порушення з боку органів зору: амбліопія, сухість очей, глаукома, затьмарення зору, порушення зору.
Кардіальні розлади: прискорене серцебиття, аритмія, стенокардія.
Судинні розлади: вазодилатація, непритомність, артеріальна гіпертензія, постуральна гіпотензія, флебіт.
Порушення функції ШКТ: нудота, блювання, сухість у роті, діарея, біль у черевній порожнині, диспепсія, запор, стоматит, виразковий стоматит, езофагіт, гастрит, гастроентерит, ентерит, коліт, метеоризм, панкреатит, ректальна кровотеча, відрижка, глосит, анорексія, підвищення апетиту, хейліт, виразка дванадцятипалої кишки, дисфагія, мелена, кровоточивість ясен, виразка шлунка, тенезми.
Порушення функції печінки та жовчного міхура: гепатит, холестатична жовтяниця, відхилення від норми показників функції печінки, печінкова недостатність.
Порушення функції скелетно-м'язової системи та сполучної тканини: міалгія, міопатія, міозит, слабкість м'язів, судоми (у т.ч. судоми нижніх кінцівок), рабдоміоліз, артралгія, біль у спині, ригідність м'язів потилиці, бурсит, теносиновіт, тендинопатія, міастенія.
Дихальна система: пневмонія, задишка, астма, носова кровотеча, бронхіт, риніт, біль у горлі та гортані, носова кровотеча, випадки інтерстиціальної хвороби легенів, особливо під час довгострокового лікування.
Загальні порушення: астенія, біль у грудях, біль у кінцівках, біль у шиї, периферичний набряк, нездужання, пропасниця, втома.
Порушення метаболізму та харчування: гіпоглікемія, гіперглікемія, цукровий діабет, анорексія, збільшення маси тіла, підвищення рівня креатинфосфокінази, подагра.
Порушення функції репродуктивної системи: розлад статевої функції, імпотенція, зниження лібідо, епідидиміт, кістозно-фіброзна мастопатія, вагінальні кровотечі, еякуляція, збільшення молочних залоз, гінекомастія, метрорагія, мимовільна маткова кровотеча.
Порушення з боку системи крові та лімфатичної системи: тромбоцитопенія, екхімоз, анемія, лімфаденопатія, петехії.
Порушення функції імунної системи: алергічні реакції, в тому числі анафілактичний шок, ангіоневротичний набряк, набряк обличчя, анафілаксія.
Ушкодження, отруєння та ускладнення процедур: розрив сухожилля.
Порушення функції органів слуху та лабіринту: шум у вухах, зниження слуху, втрата слуху.
Шкіра та підшкірна тканина: висипання, в т.ч. бульозні висипання, синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз, ексудативна мультиформна еритема, свербіж, кропив'янка, реакції фоточутливості, дерматит, алопеція, сухість шкіри, пітливість, акне, екзема, себорея, виразки шкіри.
Сечостатева система: часте сечовипускання, цистит, гематурія, позитивний результат аналізу на вміст лейкоцитів у сечі, інфекція сечовивідного тракту, дизурія, сечокам'яна хвороба, ніктурія, альбумінурія, нефрит, нетримання сечі, затримка сечі.
Діти (10-17 років)
Найпоширенішими побічними ефектами, не беручи до уваги причинний зв'язок, були інфекції.
Досвід щодо безпечності препарату при довгостроковому його застосуванні дітям на сьогодні обмежений.
Передозування
При передозуванні потенційно можливе посилення проявів побічних реакцій.
Лікування. Специфічного лікування при передозуванні Амвастану не існує. У випадках передозування препарату за необхідності проводять симптоматичну і підтримуючу терапію. Оскільки Амвастан екстенсивно зв'язується з білками плазми крові, гемодіаліз не може суттєво підвищити кліренс аторвастатину.
Застосування у період вагітності або годування груддю
Амвастан протипоказаний у період вагітності. Жінки репродуктивного віку повинні користуватися ефективними методами контрацепції. Амвастан призначають жінкам репродуктивного віку тільки у тому випадку, коли вірогідність завагітніти дуже низька і пацієнтка поінформована щодо потенційного ризику для плода.
Амвастан протипоказаний у період годування груддю. Невідомо, чи даний препарат екскретується в грудне молоко. Оскільки існує потенційний ризик розвитку побічних ефектів у дітей, які знаходяться на грудному вигодовуванні, жінки, які приймають Амвастан, повинні припинити годування груддю.
Діти
Контрольовані клінічні дослідження аторвастатину за участю пацієнтів з гетерозиготною родинною гіперхолестеринемією віком до 10 років не проводились.
Особливості застосування
Вплив на печінку.
Як і при застосуванні інших гіполіпопротеїнемічних засобів цього ж класу, при лікуванні Амвастаном можливе помірне підвищення активності трансаміназ сироватки крові (утричі більше, ніж верхній рівень норми – ВРН).
При застосуванні аторвастатину можливе стійке підвищення активності трансаміназ (втричі більше, ніж ВРН, у двох чи більше випадках). Підвищення активності трансаміназ не супроводжується жовтяницею чи іншими клінічними симптомами. При зниженні дози аторвастатину, при перерві в лікуванні або припиненні прийому аторвастатину рівень трансаміназ нормалізується. Показники функції печінки потрібно визначити перед початком лікування і періодично контролювати протягом курсу лікування. Пацієнтам, у яких виникають прояви порушення функції печінки, слід визначити показники її функції. Пацієнти, у яких спостерігається підвищення активності трансаміназ, повинні перебувати під наглядом лікаря доти, доки ці показники не нормалізуються. У тих випадках, коли показники AлT та AсT більше як втричі перевищують норму, рекомендовано зменшити дозу аторвастатину або припинити лікування. Амвастан може спричиняти підвищення активності трансаміназ.
Рекомендується визначати функцію печінки перед початком лікування, в ході лікування, при будь-якому підвищенні дози і періодично (2 рази на рік) після курсу лікування. Пацієнтам, у яких виникають прояви порушення функції печінки, слід визначити показники її функції. Пацієнти, у яких спостерігається підвищення активності трансаміназ, повинні знаходитися під контролем аж до нормалізації показників.
Амвастан слід призначати з обережністю пацієнтам, які вживають алкоголь та/або мають захворювання печінки в анамнезі. Хвороби печінки в активній фазі чи підвищення активності трансаміназ із незрозумілих причин є протипоказанням для призначення Амвастану.
Вплив на скелетні м'язи.
Повідомлялося про виникнення міалгії у пацієнтів, які приймали аторвастатин. Під міопатією слід розуміти біль у м'язах або слабкість м'язів у поєднанні зі зростанням рівня креатинфосфокінази (КФК) у 10 разів від ВРН. Імовірність виникнення цього стану слід розглядати у пацієнтів з дифузною міалгією, болючістю або слабкістю м'язів та/або суттєвим збільшенням рівня креатинфосфокінази.
У випадках нез'ясованого болю чи слабкості м'язів, особливо коли це супроводжується нездужанням та пропасницею, пацієнтам рекомендовано негайно звернутись до лікаря. Лікування аторвастатином необхідно припинити у випадках значного підвищення активності КФК або при діагностованій чи підозрюваній міопатії. Ризик виникнення міопатії під час лікування препаратами цієї групи зростає при одночасному прийомі циклоспорину, фібратів, еритроміцину, нікотинової кислоти або азольних протигрибкових препаратів. Деякі з цих препаратів є інгібіторами метаболізму Р450 3А4 та/або транспортування препарату. CYP3A4 – це первинний гепатоізофермент, який сприяє біотрансформації аторвастатину. Лікарі повинні ретельно зважити потенційну користь та ризик одночасного застосування аторвастатину та фібратів, еритроміцину, імуносупресивних препаратів, протигрибкових засобів та нікотинової кислоти у гіполіпідемічних дозах. Протягом перших місяців лікування та в період підвищення дози препаратів слід уважно слідкувати за станом пацієнтів. Таким чином, слід призначати меншу початкову та підтримуючу дози аторвастатину при його одночасному застосуванні з наведеними вище лікарськими засобами. У таких випадках рекомендовано періодично перевіряти рівень КФК, але це не виключає можливості виникнення тяжкої міопатії. Аторвастатин може спричиняти підвищення активності КФК.
Як і при застосуванні інших препаратів цього класу, під час застосування аторвастатину повідомлялося про поодинокі випадки розвитку рабдоміолізу та вторинної ниркової недостатності, спричиненої міоглобулінурією. Лікування аторвастатином необхідно тимчасово припинити в усіх пацієнтів з раптовим тяжким станом, що нагадує міопатію, або за наявності факторів схильності до виникнення вторинної ниркової недостатності, спричиненої рабдоміолізом (наприклад, тяжкі гострі інфекційні захворювання, гіпотонія, обширне оперативне втручання, травма, серйозні порушення обміну речовин, ендокринні порушення, дисбаланс електролітів, неконтрольовані судоми).
Геморагічний інсульт.
Під час ретроспективного аналізу підтипів інсульту у пацієнтів без ішемічної хвороби серця (ІХС), що нещодавно перенесли транзиторну ішемічну атаку (TIA), було виявлено, що частота геморагічного інсульту у групі пацієнтів, що отримували 80 мг аторвастатину, була вищою порівняно з групою плацебо. Особливо виражене зростання ризиків спостерігали у пацієнтів, що раніше вже переносили геморагічний інсульт або лакунарний інфаркт. Для пацієнтів, що раніше перенесли геморагічний інсульт або лакунарний інфаркт, співвідношення ризиків та користі для аторвастатину 80 мг остаточно не встановлене.
У пацієнтів з геморагічним інсультом чи лакунарним інфарктом в анамнезі до початку лікування слід ретельно зважити потенційну користь лікування та ризик розвитку геморагічного інсульту.
Вплив на ендокринну систему.
Статини втручаються в синтез холестерину і теоретично можуть зменшити їх виробництво наднирковими залозами і/або статевих стероїдних гормонів. Аторвастатин не знижує базальну концентрацію кортизолу в плазмі, негативно впливає на резерви надниркових залоз. Вплив статинів на чоловічу фертильність не було вивчено у достатньої кількості пацієнтів. Ефекти, якщо такі є, а саме гіпофізарно-гонадні, в передменопаузі жінок невідомі. Слід дотримуватись обережності, якщо статини призначають одночасно з препаратами, які можуть зменшувати рівень або активність ендогенних стероїдних гормонів, таких як кетоконазол, спіронолактон і циметедин.
До початку лікування.
Аторвастатин слід з обережністю призначати пацієнтам, у яких присутні фактори схильності до розвитку рабдоміолізу. До початку лікування статинами у пацієнтів, схильних до розвитку рабдоміолізу, слід визначати рівень креатинкінази (КК) у таких ситуаціях:
- порушення функції нирок;
- гіпофункція щитовидної залози;
- спадкові розлади м'язової системи у родинному або особистому анамнезі;
- перенесені у минулому випадки токсичного впливу статинів або фібратів на м'язи;
- перенесені в минулому захворювання печінки та/або споживання великих кількостей алкоголю.
У пацієнтів літнього віку (більше 70 років) необхідність проведення означених заходів слід оцінювати з урахуванням наявності інших факторів схильності до розвитку рабдоміолізу.
Ситуації, в яких можливе підвищення рівнів препаратів у плазмі крові, - це взаємодії та застосування особливим популяціям пацієнтів, у тому числі пацієнтам зі спадковими хворобами.
У подібних випадках рекомендовано оцінювати співвідношення ризиків і можливої користі від лікування та проводити клінічний моніторинг стану пацієнтів. Якщо до початку лікування рівень КК значно підвищений (перевищує ВМН більш ніж у 5 разів), лікування починати не слід.
Визначення рівня креатинкінази.
Рівень КК не слід визначати після інтенсивних фізичних навантажень або за наявності будь-яких можливих альтернативних причин підвищення рівня КК, оскільки це може ускладнити розшифрування результатів. Якщо на вихідному рівні спостерігається значне підвищення КК (перевищення ВМН більш ніж у 5 разів), то через 5-7 днів необхідно провести повторне визначення для підтвердження результату.
Під час лікування.
Пацієнти повинні знати про необхідність негайно повідомляти про розвиток болю у м'язах, судом чи слабкості, особливо коли вони супроводжуються нездужанням або пропасницею.
У випадку появи цих симптомів під час лікування аторвастатином необхідно визначити рівень КК у цього пацієнта. Якщо виявиться, що рівень КК значно підвищений (перевищує ВМН більш ніж у 5 разів), лікування слід припинити.
Можливість припинення лікування слід також розглянути, якщо підвищення рівня КК не сягає п'ятикратного перевищення ВМН, але симптоми з боку м'язів носять тяжкий характер та щоденно стають причиною неприємних відчуттів.
Після зникнення симптомів та нормалізації рівня КК можна розглянути можливість відновлення лікування аторвастатином чи початку лікування альтернативним статином за умови застосування мінімальної можливої дози препарату та ретельного нагляду за станом пацієнта.
Лікування аторвастатином необхідно припинити, якщо спостерігається клінічно значуще підвищення рівня КК (перевищення ВМН більше, ніж у 10 разів) або у випадку встановлення діагнозу рабдоміолізу (або підозри на розвиток рабдоміолізу).
Одночасне застосування з іншими лікарськими препаратами.
Ризик розвитку рабдоміолізу підвищується при одночасному застосуванні аторвастатину з певними лікарськими препаратами, що можуть збільшити концентрацію аторвастатину в плазмі крові. Прикладами таких препаратів можуть виступати потужні інгібітори CYP3A4 чи транспортних білків: циклоспорин, телітроміцин, кларитроміцин, делавірдин, стирипентол, кетоконазол, вориконазол, ітраконазол, посаконазол та інгібітори протеаз ВІЛ, у тому числі ритонавір, лопінавір, атазанавір, індинавір, дарунавір тощо. При одночасному застосуванні з гемфіброзилом та іншими похідними фіброєвої кислоти, еритроміцином, ніацином та езетимібом також може зростати ризик виникнення міопатій. Якщо можливо, слід розглядати можливість застосування інших лікарських препаратів (що не взаємодіють з аторвастатином) замість вищезгаданих.
У випадках, коли необхідно проводити одночасне лікування аторвастатином та згаданими препаратами, слід ретельно зважити користь та ризики від одночасного лікування. Якщо пацієнти приймають лікарські препарати, що підвищують концентрацію аторвастатину в плазмі крові, рекомендується знижувати дозу аторвастатину до мінімальної. Крім того, у випадку використання потужних інгібіторів CYP3A4 слід розглянути можливість застосування меншої початкової дози аторвастатину. Також рекомендується проводити належний клінічний моніторинг стану цих пацієнтів.
Не рекомендується одночасно призначати аторвастатин та фузидову кислоту, тому варто розглянути можливість тимчасової відміни аторвастатину на період лікування фузидовою кислотою.
Застосування дітям.
Визначення безпечності препарату при застосуванні дітям не проводили.
Інтерстиціальна хвороба легенів.
Під час лікування деякими статинами (особливо під час довгострокового лікування) були описані виняткові випадки розвитку інтерстиціальної хвороби легенів. До проявів цієї хвороби можна віднести задишку, непродуктивний кашель та загальне погіршення самопочуття (стомлюваність, зниження маси тіла та пропасниця). У разі виникнення підозри, що у пацієнта розвинулась інтерстиціальна хвороба легенів, слід припинити лікування статинами.
Наповнювачі.
До складу препарату входить лактоза. Цей препарат не слід приймати пацієнтам з рідкісними спадковими захворюваннями, пов'язаними з непереносимістю галактози, саамською недостатністю лактози або синдромом порушення всмоктування глюкози та галактози.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами
Немає повідомлень про негативний вплив препарату на здатність керувати автомобілем або працювати з іншими механізмами.
Проте у випадку виникнення запаморочення чи інших побічних реакцій, що можуть впливати на швидкість реакцій, необхідно утриматись від керування автотранспортом чи роботи з іншими механізмами.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій
Ризик виникнення міопатії під час лікування інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази підвищується при одночасному застосуванні циклоспорину, фібратів, нікотинової кислоти або інгібіторів цитохрому Р450 3А4 (наприклад еритроміцину, азольних протигрибкових препаратів).
Інгібітори цитохрому Р450 3А4.
Аторвастатин метаболізується за допомогою цитохрому Р450 3А4. Одночасне застосування аторварстатину з інгібіторами цитохрому Р450 3А4 може призводити до підвищення концентрації аторвастатину в плазмі крові. Сила взаємодії та потенціювання ефекту залежать від варіабельності дії на цитохром Р450 3А4.
Інгібітори перенесення.
Аторвастатин та метаболіти аторвастатину є субстратами транспортера OATP1B1. Інгібітори OATP1B1 (наприклад циклоспорин) можуть підвищувати біодоступність аторвастатину. Одночасне застосування 10 мг аторвастатину та циклоспорну (5,2 мг/кг на добу) призводить до підвищення експозиції до аторвастатину у 7,7 раза.
Еритроміцин/кларитроміцин.
При одночасному застосуванні аторвастатину та еритроміцину (500 мг 4 рази на добу) або кларитроміцину (500 мг двічі на добу), які є інгібіторами цитохрому Р450 3А4, підвищується концентрація аторвастатину в плазмі крові.
Інгібітори протеази.
Внаслідок одночасного застосування аторвастатину та інгібіторів протеази, загальновідомих інгібіторів цитохрому Р450 3А4, концентрація аторвастатину в плазмі крові підвищується.
Дилтіазему гідрохлорид.
Одночасний прийом аторвастатину (40 мг) та дилтіазему (240 мг) супроводжується підвищенням концентрації аторвастатину в плазмі крові.
Циметидин.
У результаті проведених досліджень щодо взаємодії аторвастатину та циметидину ознак взаємодії не виявлено.
Ітраконазол.
Одночасне застосування аторвастатину (20 та 40 мг) та ітраконазолу (200 мг) супроводжувалось підвищенням показника AUC аторвастатину.
Грейпфрутовий сік.
Містить один чи більше компонентів, що інгібують CYP3A4 і можуть підвищувати концентрацію аторвастатину в плазмі крові, особливо при споживанні соку більше 1,2 л/добу.
Інгібітори CYP3A4.
Відомо, що потужні інгібітори CYP3A4 призводять до значного підвищення концентрації аторвастатину. Слід за можливості уникати одночасного застосування з потужними інгібіторами CYP3A4 (наприклад із циклоспорином, телітроміцином, кларитроміцином, делавірдином, стирипентолом, кетоконазолом, вориконазолом, ітраконазолом, посаконазолом та інгібіторами протеаз ВІЛ, у тому числі ритонавіром, лопінавіром, атазанавіром, індинавіром, дарунавіром тощо). У випадках, коли неможливо уникнути одночасного застосування цих препаратів з аторвастатином, слід розглянути можливість призначення меншої початкової та максимальної доз аторвастатину. Також рекомендується проводити належний клінічний моніторинг стану пацієнта при одночасному застосуванні даних лікарських засобів.
Помірні інгібітори CYP3A4 (наприклад еритроміцин, дилтіазем, верапаміл та флуконазол) можуть підвищувати концентрацію аторвастатину в плазмі крові. Одночасне застосування еритроміцину та статинів супроводжується підвищенням ризику розвитку міопатії. Дослідження взаємодії лікарських препаратів для оцінки впливу аміодарону чи верапамілу на аторвастатин не проводились. Відомо, що аміодарон та верапаміл пригнічують активність CYP3A4, а отже, одночасне призначення цих препаратів з аторвастатином може призвести до збільшення експозиції аторвастатину. Таким чином, при одночасному застосуванні аторвастатину та цих помірних інгібіторів CYP3A4 слід розглянути можливість призначення менших максимальних доз аторвастатину. Також рекомендовано проводити клінічний моніторинг стану пацієнта. Після початку лікування інгібітором або після корекції його дози рекомендовано проводити клінічний моніторинг стану пацієнта.
Індуктори цитохрому Р450 3А4.
Одночасне призначення аторвастатину та індукторів цитохрому Р450 3А4 (наприклад ефавіренцу, рифампіну) може призводити до зменшення концентрації аторвастатину в плазмі крові. З огляду на подвійний механізм дії рифампіну (індукція цитохрому Р450 3А4 та інгібіція ферменту-переносника ОАТР1В1 в печінці), рекомендовано призначати аторвастатин одночасно з рифампіном, бо прийом аторвастатину після прийому рифампіну призводить до значного зниження рівня аторвастатину в плазмі крові.
Антациди.
Одночасне пероральне призначення аторвастатину та пероральної суспензії антацидного препарату, що містить магній та алюмінію гідроксид, супроводжується зниженням концентрації аторвастатину в плазмі крові приблизно на 35 %. При цьому гіполіпідемічна дія аторвастатину не змінювалась.
Антипірин.
Внаслідок того, що аторвастатин не впливає на фармакокінетику антипірину, можливість взаємодії з іншими лікарськими засобами, що засвоюються тими ж цитохромними ізоферментами, вважається малоймовірною.
Колестипол.
Концентрація аторвастатину в плазмі крові була нижчою (приблизно на 25 %) при одночасному призначенні аторвастатину та колестиполу. При цьому гіполіпідемічна дія комбінації аторвастатину та колестиполу перевищувала ефект, який дає прийом кожного з цих препаратів окремо.
Дигоксин.
Багаторазовий одночасний прийом дигоксину та 10 мг аторвастатину не супроводжувався підвищенням рівноважної концентрації дигоксину в плазмі крові. Водночас, застосування дигоксину та 80 мг аторвастатину призвело до підвищення концентрації дигоксину приблизно на 20 %. Пацієнти, які приймають дигоксин, повинні перебувати під відповідним наглядом.
Азитроміцин.
Одночасне призначення аторвастатину (10 мг один раз на добу) та азитроміцину (500 мг один раз на добу) не супроводжувалось змінами концентрації аторвастатину в плазмі крові.
Інгібітори транспортних білків.
Інгібітори транспортних білків (наприклад циклоспорин) здатні підвищувати рівень системної експозиції аторвастатину. Вплив пригнічення накопичувальних транспортних білків на концентрацію аторвастатину в клітинах печінки невідомий. Якщо уникнути одночасного призначення цих препаратів неможливо, рекомендовано зниження дози та проведення клінічного моніторингу ефективності аторвастатину.
Гемфіброзил/похідні фіброєвої кислоти.
В окремих випадках застосування фібратів у монотерапії супроводжувалось розвитком явищ з боку м'язової системи, у тому числі рабдоміолізу. При одночасному застосуванні з похідними фіброєвої кислоти та аторвастатином ризик розвитку цих явищ може збільшуватись. Якщо уникнути одночасного застосування неможливо, слід призначати мінімальну можливу дозу аторвастатину, яка дає змогу досягти терапевтичної мети, та належним чином контролювати стан пацієнтів.
Езетиміб.
Застосування езетимібу в монотерапії пов'язують з розвитком явищ з боку м'язової системи, у тому числі рабдоміолізу. Таким чином, при одночасному застосуванні езетимібу та аторвастатину ризик розвитку цих явищ може збільшуватись. Рекомендовано проводити належний клінічний моніторинг стану таких пацієнтів.
Пероральні контрацептиви.
Одночасне застосування аторвастатину та пероральних контрацептивів, до складу яких входить норетиндрон та етинілестрадіол, супроводжувалось підвищенням показників AUC для цих компонентів відповідно на 30 % та 20 %. Цей факт підвищення необхідно враховувати при виборі перорального контрацептиву для жінок, які приймають аторвастатин.
Варфарин.
У ході клінічного дослідження за участю пацієнтів, які приймали варфарин у рамках довгострокового лікування, одночасний прийом 80 мг аторвастатину щоденно та варфарину призводив до незначного зниження протромбінового часу (приблизно на 1,7 секунди) протягом перших 4 днів одночасного прийому препаратів. Цей показник у подальшому (в межах 15 діб лікування аторвастатином) повернувся до норми. Клінічно значущі взаємодії з антикоагулянтами були описані лише у виняткових випадках. Проте, щоб гарантувати відсутність значних відхилень протромбінового часу у пацієнтів, які приймають кумаринові антикоагулянти, слід визначати у них протромбіновий час до початку лікування аторвастатином та часто контролювати цей показник на початку лікування. Після реєстрації стабільного протромбінового часу контроль цього показника можна проводити через звичайні інтервали, рекомендовані для пацієнтів, які приймають кумаринові антикоагулянти. У випадку відміни аторвастатину чи зміни дози препарату необхідно повторювати описану вище процедуру. У пацієнтів, які не приймали антикоагулянти, лікування аторвастатином не супроводжувалось випадками розвитку кровотечі або змінами протромбінового часу.
Амлодипін.
У здорових добровольців одночасне застосування 80 мг аторвастатину та 10 мг амлодипіну супроводжувалось підвищенням концентрації аторвастатину в плазмі крові приблизно на 18% і не мало клінічного значення.
Інші лікарські засоби.
Клінічні дослідження показали, що одночасне застосовування аторвастатину і гіпотензивних препаратів та застосування аторвастатину в ході естрогензамісної терапії не супроводжувалось клінічно значимими побічними ефектами. Досліджень взаємодії з іншими препаратами не проводилось.
Фузидова кислота.
Дослідження взаємодії аторвастатину та фузидової кислоти не проводились. Аналогічно з іншими статинами, у постмаркетинговому періоді при одночасному прийомі аторвастатину та фузидової кислоти були описані випадки розвитку явищ з боку м'язової системи (у тому числі рабдоміолізу). Механізм цієї взаємодії залишається невідомим. Пацієнти потребують ретельного нагляду, можливе тимчасове припинення лікування аторвастатином.
Фармакологічні властивості
Фармакодинаміка.
Аторвастатин є вибірковим конкурентним інгібітором ГМГ-КоА-редуктази, ферменту, який бере участь у перетворенні 3-гідрокси-3-метил-глутарил-коензиму A у мевалонат, попередник стеринів, включаючи холестерин. У пацієнтів з первинною родинною гіперхолестеринемією, неспадковою формою гіперхолестеринемії та змішаними дисліпідеміями аторвастатин зменшує концентрацію загального холестерину, холестерин-ліпопротеїнів низької щільності (Х-ЛНЩ) та аполіпопротеїну B (Апо B). Аторвастатин також зменшує концентрацію холестерин-ліпопротеїнів дуже низької щільності (Х-ЛДНЩ) і тригліцеридів (ТГ) і дещо збільшує кількість холестерин-ліпопротеїну високої щільності (Х-ЛВЩ).
Холестерин та тригліцериди циркулюють у кров'яному руслі в складі молекул ліпопротеїнів. Методом ультрацентрифугування ці молекули можна поділити на фракції ліпопротеїнів високої щільності (ЛВЩ), ліпопротеїнів средньої щільності (ЛСЩ), ліпопротеїнів низької щільності (ЛНЩ) та ліпопротеїнів дуже низької щільності (ЛДНЩ). З тригліцеридів (TГ) та холестерину в печінці синтезуються ЛДНЩ. Із печінки вони потрапляють у плазму і далі – до периферичних органів. ЛНЩ утворюються з ЛДНЩ, катаболізм їх здійснюється переважно завдяки взаємодії з рецепторами ЛНЩ.
Аторвастатин зменшує рівень холестерину та ліпопротеїнів у плазмі шляхом пригнічення ГМГ-КoA-редуктази, синтезу холестерину в печінці та збільшення кількості рецепторів ЛНЩ на поверхні гепатоцитів, що супроводжується посиленням захоплення і катаболізму ЛНЩ.
Аторвастатин зменшує продукцію ЛНЩ, спричиняє виражене й тривале зростання активності рецепторів до ЛНЩ. Аторвастатин є ефективним засобом, що зменшує кількість ЛНЩ у пацієнтів із гомозиготною родинною гіперхолестеринемією, що не піддається звичайній терапії гіполіпідемічними засобами.
Під час вивчення дозового ефекту аторвастатин (10-80 мг) зменшував рівень загального холестерину (30-46 %), Х-ЛНЩ (42-61 %), Апо В (34-50 %) і ТГ (14-33 %). Такий результат є стійким у пацієнтів із гетерозиготною родинною гіперхолестеринемією, набутою формою гіперхолестеринемії і змішаною формою гіперліпідемії, включаючи хворих на інсуліннезалежний цукровий діабет.
Аторвастатин зменшує ризик ішемії та смерті у хворих з інфарктом міокарда без зубця Q та нестабільну стенокардію однаково у чоловіків, жінок і у пацієнтів віком до 65 і більше 65 років прямо пропорційно рівню Х-ЛНЩ.
У пацієнтів з ізольованою гіпертригліцеридемією аторвастатин зменшує рівень загального холестерину (ЗХ), Х-ЛНЩ, Х-ЛДНЩ, Апо B, ТГ, холестерин-ліпопротеїнів невисокої щільності та підвищує Х-ЛВЩ. У пацієнтів із дисбеталіпопротеїнемією аторвастатин зменшує рівень холестерин-ліпопротеїну середньої щільності (Х-ЛСЩ).
У пацієнтів із гіперліпопротеїнемією Фредриксонівського типу ІІа та ІІb середній відсоток підвищення Х-ЛВЩ при застосуванні 10-80 мг Амвастану становив 5,1-8,7 % незалежно від дози. Крім того, відмічалося значуще дозозалежне зменшення співвідношень ЗХ/Х-ЛВЩ і Х-ЛНЩ/Х-ЛВЩ.
Фармакокінетика.
Всмоктування. Аторвастатин швидко всмоктується після перорального прийому. Максимальна концентрація його в плазмі досягається протягом 1-2 годин. Всмоктування і концентрація в плазмі збільшуються пропорційно дозі препарату. Абсолютна біодоступність аторвастатину становить приблизно 14 %, а системна доступність інгібуючої активності відносно ГМГ-КоА-редуктази – близько 30 %. Низьку системну біодоступність пов'язують з пресистемним кліренсом у слизовій оболонці шлунково-кишкового тракту і/або біотрансформацією при першому проходженні через печінку. Незважаючи на те, що швидкість і ступінь всмоктування препарату зменшуються при прийомі разом з їжею приблизно на 25 % і 9 % відповідно, оцінюючи за Сmax і AUC, зменшення рівня Х-ЛНЩ не залежало від того, приймався аторвастатин разом з їжею чи ні. При прийомі аторвастатину ввечері його концентрація в плазмі була нижчою (приблизно 30 % для Сmax і AUC), ніж при ранковому прийомі. Однак зменшення рівня Х-ЛНЩ не залежить від часу прийому препарату.
Розподіл. Середній об'єм розподілу аторвастатину становить приблизно 381 л. Більше 98 % препарату зв'язується з білками плазми. Коефіцієнт співвідношення еритроцит/плазма становить приблизно 0,25, що свідчить про слабке проникнення препарату в еритроцити.
Метаболізм. Аторвастатин метаболізується до орто- і парагідроксильованих похідних і різноманітних бета-окислених продуктів. In vitro пригнічення ГМГ-КоА-редуктази за рахунок орто- і парагідроксильованих метаболітів майже дорівнює дії аторвастатину. Інгібуючий ефект препарату відносно ГМГ-КоА-редуктази приблизно на 70 % реалізується за рахунок активності циркулюючих метаболітів. При дослідженнях in vitro встановлено, що аторвастатин є слабким інгібітором цитохрому Р450 3А4. Одночасне застосування аторвастатину і терфенадину – сполуки, що в основному метаболізується цитохромом Р450 3А4, – не дало значущого ефекту збільшення концентрації терфенадину в плазмі. Отже, малоймовірно, що аторвастатин буде суттєво змінювати фармакокінетику інших субстратів цитохрому Р450 3А4.
Виділення. Аторвастатин та його метаболіти виділяються, головним чином, з жовчю внаслідок печінкового та/або позапечінкового метаболізму. Однак препарат не зазнає значної кишково-печінкової рециркуляції. Середній період напіввиведення аторвастатину у людини становить майже 14 год, але період інгібіторної активності щодо ГМГ-КоА-редуктази завдяки циркулюючим активним метаболітам становить від 20 до 30 год. Менше 2 % дози аторвастатину після перорального прийому виділяється з сечею.
Особливі популяції
Пацієнти літнього віку. Рівень концентрації аторвастатину в плазмі у літніх добровольців (вік більше 65 років) є вищим (приблизно 40 % для Сmax і 30 % – для AUC), ніж у молодих людей. Не виявлена різниця ефективності лікування аторвастатином літніх пацієнтів і пацієнтів інших вікових груп.
Діти. У дітей фармакокінетика не вивчалася.
Стать. Рівень концентрації аторвастатину в плазмі у жінок відрізняється від рівня концентрації у плазмі у чоловіків (у жінок приблизно на 20 % вище Сmax і на 10 % менше AUC). Однак не виявлено клінічно достовірної відмінності ефекту впливу на ліпіди у чоловіків і жінок.
Ниркова недостатність. Захворювання нирок не впливають на рівень концентрації препарату в плазмі чи на дію аторвастатину щодо ліпідів, тому немає необхідності змінювати дозу препарату для хворих з нирковою недостатністю.
Печінкова недостатність. Рівень концентрації аторвастатину в плазмі помітно підвищується (Сmax – приблизно у 16 разів, а АUС – в 11 разів) у хворих на алкогольний цироз печінки.
Аторвастатин не мав канцерогенного ефекту при дослідженні у тварин.
Гемодіаліз. Дослідження, що проводилися, не охоплювали пацієнтів із термінальною стадією захворювання нирок; імовірно, гемодіаліз суттєво не змінить кліренс аторвастатину, оскільки препарат майже повністю зв'язується з білками плазми.
Фармацевтичні характеристики
Основні фізико-хімічні властивості:
- для 10 мг, 20 мг та 40 мг: білі, продовгуваті, двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою;
- для 80 мг: білі, продовгуваті, двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з написом методом тиснення «bilim» з одного боку.
Термін придатності
3 роки.
Умови зберігання
Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 ºС у недоступному для дітей місці.
Упаковка
Для 10 мг, 20 мг та 40 мг: 10 таблеток у блістері; 3 блістери у картонній коробці.
Для 80 мг: 6 таблеток у блістері; 5 блістерів у картонній коробці.
Категорія відпуску
За рецептом.
Виробник
Білім Ілач Сан. ве Тідж. А.Ш., Туреччина / Bilim Ilac San. ve Tic. A.S., Turkey.
Місцезнаходження
Коджаелі сіті, Гебзе дістрікт, Гебзе Організе Санаї Болгеші, 1900 Сокак, №1904, Туреччина / Kocaeli sity, Gebze district, Gebze Organize Sanayi Bolgesi, 1900 Sokак, №1904, Turkey.
Заявник
РОТАФАРМ ЛІМІТЕД, Велика Британія / ROTAPHARM LIMITED, United Kingdom.
Дата останнього перегляду
01.02.2013 р.