Производитель Ревацио
«Пфайзер Пи. Джи. Ем.», Франция
Действующее вещество Ревацио
Силденафил в виде цитрата
Форма выпуска Ревацио
Таблетки, покрытые оболочкой 20 мг №90
Кому показан Ревацио
В рекомендованной дозе – легочная артериальная гипертензия.
Как использовать Ревацио
Для перорального применения.
Применение у взрослых. Рекомендуемая доза силденафила цитрата 20 мг трижды в сутки. Силденафила цитрат следует принимать примерно с интервалом 6–8 ч во время или после еды.
Пациенты пожилого возраста. Для людей пожилого возраста в коррекции дозы нет необходимости.
Применение у людей с нарушением функции почек. Для людей с нарушением функции почек в коррекции дозы нет необходимости.
Применение у людей с нарушением функции печени. Для людей с нарушением функции печени легкой и средней степени (класс А и В по Чайлд–Пью) в коррекции дозы нет необходимости. Применение Ревацио не изучалось у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс С по Чайлд–Пью).
Применение в период беременности и кормления грудью. На сегодня не проведено соответствующих и достаточно контролируемых исследований применения силденафила у беременных. Исследования на животных не показали прямых или косвенных вредных воздействий на течение беременности, развитие эмбриона/плода, роды или постнатальное развитие. Неизвестно, проникает ли силденафил в грудное молоко. Поскольку большое количество лекарственных средств выделяется с грудным молоком, следует с осторожностью назначать силденафила цитрат женщинам в период кормления грудью.
Дети. Безопасность и эффективность силденафила для детей не изучалась.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работать со сложными механизмами. Влияние силденафила на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами не было изучено.
Особенности применения. В результате применения Ревацио улучшается толерантность к физическим нагрузкам и снижается среднее легочное артериальное давление.
Силденафил оказывает сосудорасширяющие свойства и как следствие – влечет незначительное и транзиторное снижение артериального давления. Перед тем, как назначить силденафила цитрат, врач должен тщательно взвесить, может ли такое сосудорасширяющее действие препарата неблагоприятно повлиять на пациентов с некоторыми сопутствующими состояниями, например, на пациентов с артериальной гипотензией в состоянии покоя (АД <90/50) или с обезвоживанием, тяжелым нарушением оттока крови из левого желудочка и дисфункцией вегетативной нервной системы.
В период после внедрения препарата в широкую медицинскую практику сообщалось о серьезных сердечно–сосудистых осложнениях, которые по времени совпадают с приемом силденафила: инфаркт миокарда, внезапноя сердечная смерть, желудочковая аритмия, геморрагический инсульт и транзиторныый ишемический приступ. У большинства пациентов имели место предыдущие сердечно–сосудистые факторы риска. Такие случаи наблюдалась преимущественно в течение или сразу после сексуальной нагрузки, незначительная часть – через короткий период после приема силденафила без сексуальной активности. Другие случаи случались через часы или дни после применения силденафила и сексуальной активности. Таким образом, невозможно установить прямую зависимость таких случаев с применением силденафила, сексуальной активностью, с сопутствующими сердечно–сосудистыми заболеваниями, с комбинацией этих факторов или другими факторами.
Во всех случаях применение ингибиторов ФДЭ–5, к которым относится и силденафил, в период после внедрения препарата в широкую врачебную практику сообщалось о единичных случаях неартериальной передней ишемической оптической нейропатии (НПИОН), что является причиной ухудшения зрения или его потери. Большинство пациентов имели такие факторы риска, как низкое значение соотношения плоскости экскавации к плоскости диска зрительного нерва ("сжатый диск"), возраст более 50 лет, диабет, артериальную гипертензию, ишемическую болезнь сердца, гиперлипидемию и курение. Ни одной причинной связи не было обнаружено между применением ингибиторов ФДЭ 5 и НПИОН. Врачи должны обсудить наличие повышенного риска возникновения НПИОН с лицами, у которых уже были зарегистрированы симптомы НПИОН. Пациенты должны быть предупреждены о необходимости немедленного обращения к врачу в случае внезапного ухудшения зрения.
Одновременное назначение силденафила пациентам, которые применяют альфа–блокаторы, у отдельных предрасположенных лиц может повлечь симптоматическую гипотензию. Для того чтобы минимизировать возможность развития ортостатической артериальной гипотензии, пациенты должны иметь стабильную гемодинамику во время терапии альфа–блокаторами перед применением силденафила. Врачи должны посоветовать пациентам, как действовать в случае возникновения симптомов ортостатической артериальной гипотензии.
Легочные вазодилататоры могут значительно ухудшать состояние сердечно–сосудистой системы пациентов, имеющих окклюзионные поражения легочных вен. Так что сейчас нет клинических данных относительно применения Ревацио у пациентов с окклюзионным поражением легочных вен, назначать препарат этим пациентам не рекомендуется.
Безопасность силденафила не была исследована у пациентов с выявленными наследственными дегенеративными нарушениями сетчатки, например, пигментным ретинитом (незначительная часть пациентов имела генетические нарушения ретинальной фосфодиэстеразы), поэтому этим пациентам Ревацио следует назначать с осторожностью.
Исследования in vitro на тромбоцитах человека обнаружили, что силденафил усиливает антиагрегационный эффект нитропруссида натрия. Нет никакой информации о безопасности при применении силденафила у пациентов с геморрагическим диатезом или острой пептической язвой. Таким образом, для этой группы пациентов силденафил следует применять с осторожностью.
Силденафила цитрат следует применять с осторожностью у пациентов с анатомической деформацией полового члена (искривление полового члена, кавернозный фиброз, болезнь Пейрони) или у пациентов, склонных к приапизму (с имеющимися серповидно–клеточной анемией, миеломной болезнью или лейкемией).
Частота возникновения носового кровотечения была выше у пациентов с легочной артериальной гипертензией, вызванной заболеваниями соединительной ткани (силденафил 12,9%, плацебо 0%), чем у пациентов с первичной легочной артериальной гипертензией (силденафил 3,0%, плацебо 2,4%) , и была выше у пациентов, применявших силденафил одновременно с антагонистом витамина К (перорально) (8,8% против 1,7%, которые применяли одновременно антагонист витамина К).
Побочные эффекты Ревацио
Побочные эффекты изучены при применении препарата Ревацио у пациентов с легочной артериальной гипертензией, получавших Ревацио в суточных дозах в диапазоне от 20 до 80 мг трижды в сутки, в период до 12 недель и в течение не менее 1 года.
Общая частота прекращения лечения у пациентов, принимавших силденафил в рекомендуемой дозе 20 мг трижды в сутки, была низкой (2,9%) и подобной в сравнении с пациентами, которые применяли плацебо (2,9%). В ходе 16–недельного контролируемого плацебо–исследования применения Ревацио пациентам в суточных дозах от 20 мг до 80 мг дополнительно к внутривенному введению эпопростенола при легочной артериальной гипертензии было сравнимо с лечением пациентов, которым применяли плацебо и эпопростенол. Общая частота прекращения лечения из–за возникновения побочных эффектов составила в группе силденафил/эпопростенол 5,2% по сравнению с 10,7% в группе плацебо/эпопростенол.
Частыми нежелательными реакциями, которые возникали (большее значение, равное 10%) при применении препарата Ревацио, по сравнению с плацебо были головная боль, приливы крови, диспепсия, боль в спине, диарея и боль в конечностях.
Побочные реакции, возникшие во время исследования у ≥ 3% пациентов с легочной артериальной гипертензией, применявших Ревацио, и были частыми (> 1% разницы) для Ревацио в дозах 20, 40 или 80 мг трижды в сутки, приведены в таблице.
Таблица. Побочные реакции были частыми (> 1% разницы) и наблюдались у ≥ 3% пациентов с легочной артериальной гипертензией, применявших Ревацио в дозах 20, 40 или 80 мг трижды в сутки.
| Клас системы органов/ нежелательная реакция | Плацебо % | Ревацио % |
| Инфекции и инвазии Гриппоподобные реакции | 2,5 | 3,8 |
| Психические нарушения Бессонница | 2,5 | 5 |
| Нарушения со стороны нервной системы Головная боль | 39 | 46 |
| Нарушения со стороны органа зрения Нарушения зрения Нечеткость зрения Нечеткость |
0 3 |
2,3 4,4 |
| Сосудистые расстройства Приливы | 10 | 14,7 |
| Расстройства дыхательной системы | 8 | 7,6 |
| Кашель Носовое кровотечение Заложенность носового канала |
4 2,5 |
7,6 4,7 |
| Желудочно-кишечные расстройства Диспепсия Диарея |
4 13,9 |
12,9 16,2 |
| Нарушения со стороны костно-мышечной и соединительной ткани Боль в конечностях Миалгия Боль в спине |
6 3 6 |
12,9 7,6 8,8 |
| Общие и местные расстройства Лихорадка |
4 |
5 |
Кому противопоказан Ревацио
Одновременное применение с донорами окиси азота или нитратами в любой форме. Гиперчувствительность к активному веществу или к любому из наполнителей.
Взаимодействие Ревацио
Влияние других лекарственных средств на силденафила цитрат
Исследования in vitro. Метаболизм силденафила преимущественно опосредованный изоформами цитохрома Р450 – CYP3A4 (главный путь) и CYP2C9 (второстепенный путь). Поэтому ингибиторы этих изоферментов могут уменьшать клиренс силденафила, а индукторы – увеличивать.
Исследования in vivo. Данные популяционного фармакокинетического анализа клинических испытаний обнаружили уменьшение уровня клиренса силденафила и/или увеличения его усвоения при пероральном применении, когда он применяется одновременно с субстратами CYP3A4 и в комплексе: субстраты CYP3A4 с бета–блокаторами. Они были единственными факторами, статистически достоверно влияли на фармакокинетику силденафила при легочной артериальной гипертензии. Продолжительность действия силденафила у пациентов, получавших субстраты CYP3A4 и комбинацию субстратов CYP3A4 с бета–блокаторами, была выше соответственно на 43% и 66% по сравнению с пациентами, которые не принимали препараты этой группы. Продолжительность действия силденафила, который применяется как монотерапия в дозе 80 мг трижды в сутки, была в 5 раз длиннее, по сравнению с данными при приеме 20 мг трижды в сутки. Этот диапазон концентраций охватывает подобное увеличение продолжительности действия силденафила, что наблюдалось в специально разработанных исследованиях взаимодействия с лекарственными средствами, а именно: с ингибиторами CYP3A4, такими как саквинавир и эритромицин (за исключением мощных ингибиторов типа кетоконазол, итраконазол и ритонавир). Совместное применение мощных ингибиторов CYP3A4 (например, кетоконазола, итраконазола, ритонавера) и силденафила цитрата не рекомендуется. В исследовании на здоровых людях одновременное назначение босентана (антагониста эндотелина), который является умеренным индуктором CYP3A4, CYP2C9 и CYP2C19 в установившемся режиме (125 мг дважды в сутки) силденафилом в установившемся режиме (80 мг трижды в сутки), привело к снижению AUC (площадь под кривой концентрация/время) на 62,6% (площадь под кривой концентрация/время) силденафила и на 55,4% Cmax (максимальная концентрация) силденафила. Комбинация двух препаратов не приводило к клинически значимым изменениям АД (в положении лежа на спине и в положении стоя) и хорошо переносилась здоровыми лицами. Коррекция дозы может потребоваться при одновременном применении босентана или других индукторов CYP3A4.
В другом исследовании у здоровых добровольцев одновременное введение ингибитора протеазы ВИЧ ритонавера, мощного ингибитора CYP3A4, в постоянном режиме (500 мг дважды в сутки) с силденафилом (100 мг однократное применение) повлекло увеличение (в 4 раза) на 300% Cmax силденафила и 1000 % (в 11 раз) увеличению AUC силденафила в плазме. Через 24 ч уровни силденафила в плазме все еще составляли примерно 200 нг/мл, по сравнению с 5 нг/мл, когда применялся только силденафил. Приведенное выше обусловлено тем, что ритонавир действует на широкий диапазон субстратов P450. На основании этих результатов фармакокинетики одновременное назначение силденафила с ритонавиром не рекомендуется.
В ходе исследования сопутствующее введение ингибитора протеазы ВИЧ саквинавира, ингибитора CYP3A4, в постоянном режиме (1200 мг трижды в сутки) с силденафилом (100 мг однократное применение) повлекло увеличение Cmax на 140% силденафила и на 210% увеличение AUC силденафила. Силденафил не оказывает влияния на фармакокинетику саквинавира. При одновременном назначении силденафила с саквинавиром коррекция дозы не требуется. Ожидается, что сильные ингибиторы CYP3A4, такие как кетоконазол и итраконазол, будут проявлять больший эффект.
При однократном применении силденафила 100 мг одновременно с эритромицином, ингибитором CYP3A4 в постоянном режиме (500 мг дважды в сутки в течение 5 дней), наблюдали 182% увеличение системной экспозиции силденафила (AUC). При одновременном назначении силденафила с эритромицином коррекция дозы не требуется.
У здоровых лиц не было ни одного подтверждения влияния азитромицина (500 мг в сутки в течение 3 дней) на AUC, Cmax, Tmax, константу скорости выведения или последующий период полувыведения силденафила или его основного циркулирующего метаболита.
Циметидин (800 мг), неспецифический ингибитор CYP3A4, на 56% увеличивал концентрации силденафила в плазме, когда он применялся одновременно с силденафилом (50 мг) у здоровых добровольцев.
Однократное применение дозы антацидных препаратов (гидроксид магния/гидроксид алюминия) не влияло на усвоение силденафила.
Одновременное применение пероральных контрацептивов (этинилэстрадиол 30 мкг и левоноргестрола 150 мкг) не оказало влияния на фармакокинетику силденафила.
Влияние силденафила цитрата на другие лекарственные средства.
Силденафил – слабый ингибитор изоформ цитохрома P450 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 и 3A4 (IC50 (половинная ингибирующая концентрация)> 150 мкм).
Согласно известному влиянию на пути метаболизма окиси азота/циклического гуанозин монофосфата (цГМФ), силденафил потенцировал гипотензивные эффекты нитратов, поэтому его одновременное назначение с донорами окиси азота или нитратами в любой форме противопоказано.
В трех специфических исследованиях взаимодействия лекарственных средств изучено взаимодействие альфа–блокатора доксазозина (4 мг и 8 мг) и силденафила (25 мг, 50 мг или 100 мг), которые применялись одновременно пациентами с доброкачественной гиперплазией предстательной железы (ДГПЖ), принимавших доксазозин. В ходе этого исследования наблюдали дополнительные уменьшения значений систолического и диастолического артериального давления лежа на спине 7/7 мм. рт. ст., 9/5 мм. рт. ст., и 8/4 мм. рт. ст., в положении стоя – 6/6 мм. рт. ст., 11/4 мм. рт. ст., и 4/5 мм. рт. ст. соответственно. При одновременном назначении силденафила и доксазозина в единичных случаях сообщалось о симптоматической ортостатической гипотензии, а также головокружении (легкой и средней степени) без случаев обмороков. Одновременное назначение силденафила пациентам, которые применяют альфа–блокаторы, может вызвать симптоматическую гипотензию у предрасположенных лиц.
В ходе специального исследования взаимодействия, когда силденафил в дозе 100 мг назначался одновременно с амлодипином пациентам с артериальной гипертензией, наблюдалось дополнительное среднее максимальное снижение систолического АД в положении лежа на спине – 8 мм. рт. ст. и диастолического артериального давления – 7 мм. рт. ст. Данные дополнительного снижения АД были подобны аналогичным, когда силденафил назначался здоровым добровольцам как монотерапия.
Не было отмечено существенного взаимодействия силденафила (в дозе 50 мг) с толбутамидом (в дозе 250 мг) или варфарином (40 мг), которые метаболизируются при участии цитохрома CYP2C9.
Силденафил (в дозе 50 мг) не усиливал кровоточивость, вызванную ацетилсалициловой кислотой (в дозе 150 мг).
Силденафил (в дозе 50 мг) не усиливал гипотензивное влияние алкоголя у здоровых добровольцев со значениями максимальных уровней алкоголя в крови 80 мг / дл.
В исследовании на здоровых лицах силденафил в постоянном режиме (80 мг три раза в день) способствовал увеличению AUC на 49,8% и увеличению Cmax бозентана (125 мг дважды в день) на 42%.
В исследовании на здоровых лицах силденафил (в дозе 100 мг) не влиял на равновесное состояние фармакокинетики ингибитора протеазы ВИЧ саквинавира и ритонавера, которые являются субстратами цитохрома CYP3A4.
Силденафил не влиял на уровни в плазме пероральных контрацептивов (этинилэстрадиол 30 мкг и левоноргестрола 150 мкг).
Передозировка Ревацио
В ходе исследования со здоровыми добровольцами при применении отдельных доз до 800 мг побочные эффекты были подобны тем, которые наблюдались при низких дозах, но более выражены.
В случаях передозировки должна проводиться стандартная симптоматическая терапия. Гемодиализ, как ожидается, не ускорит клиренс, поскольку силденафил связан с белками плазмы и не выделяется в мочу.