Логотип ZdravoE

Патогенетические аспекты ожирения и нарушения репродуктивной функции женщины

Авторы: В.Н. Прилепская, Е.В. Цаллагова. ГУ Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии (дир. — акад. РАМН В И Кулаков)

Опубликовано: Патогенетические аспекты ожирения и нарушения репродуктивной функции женщины // Акушерство и гинекология, 2006.-№5.-с.1-3

http://medstrana.com/articles/4683

Ожирение является серьезной медико-социальной и экономической проблемой современного общества, в первую очередь, из-за его высокой распространенности. У половины населения индустриально развитых стран, кроме Японии и Китая, выявляется избыточная масса тела. Ожирением в странах Европы страдают от 10 до 30% населения, а среди жителей США в возрасте от 20 до 74 лет каждый третий [11]. По данным Института питания РАМН, в России ожирение отмечается у 10—20% мужчин и 30—40% женщин трудоспособного возраста [3]. Распространяемые в последние десятилетия программы обучения населения, ориентирующие жителей на более рациональное питание и активный образ жизни, не остановили этих негатив[16].

По данным эпидемиологических исследований, женщины страдают ожирением чаще, чем мужчины. Во всем мире наблюдается рост частоты ожирения у детей и подростков. Ожирение чаще встречается у жителей крупных городов, чем в сельской местности. Характерно, что выраженность ожирения у детей четко коррелирует с ожирением у их родителей, особенно у матерей [3, 15].

Хотя ожирение определяется как избыток жира в организме, оно является комплексным состоянием, которое клиницисты расценивают в настоящее время как хроническое заболевание, связанное с сердечно-сосудистой и целым рядом других форм патологии. Факторы развития ожирения имеют широкий диапазон и могут воздействовать как совместно, так и обособленно. Наиболее распространенными из них являются генетическая предрасположенность, особенности поведения (переедание, гиподинамия), нарушения эндокринной системы, изменения окружающей среды.

Ожирение — хроническое нарушение обмена веществ, проявляющееся избыточным развитием жировой ткани, прогрессирующее при естественном образе жизни, имеющее ряд осложнений и обладающее высокой частотой рецидивов после окончания курса лечения [7]. Фактически ожирение — это результат потребления с пищей такого количества калорий, которое превышает их расход, т. е. поддержание положительного энергетического баланса в течение длительного времени. Тем не менее в этих условиях большинство людей сохраняют нормальную массу тела, что обусловлено физиологической функцией центра голода и насыщения, поддерживающего естественный баланс между потреблением и расходом энергии. При этом происходит быстрое окисление жиров в ответ на их повышенное потребление. В последние годы в литературе активно обсуждается роль непосредственно жировой ткани в генезе ожирения и связанных с ним осложнений [14].

Но рассмотрение влияния жировой ткани на функцию организма прежде всего связано с влиянием нарушений функции центра голода и насыщения. Постоянство массы тела человека является важнейшей функцией, которую контролируют многочисленные гомеостатические механизмы. Согласно современным представлениям, в гипоталамусе локализованы два взаимозависимых центра, регулирующие аппетит: центр насыщения, находящийся в вентромедиальном отделе гипоталамуса, и пищевой центр, расположенный в латеральном отделе этой системы [17]. В нейронах, образующих центр насыщения, имеются особые глюкорецепторы, при этом постпищевая гипергликемия, воспринимаемая этими рецепторами, вызывает активацию этого центра. В свою очередь активация центра насыщения приводит к подавлению активности пищевого центра. Поэтому когда концентрация глюкозы в крови в процессе еды увеличивается до определенного уровня, в гипоталамусе возникают сигналы, направленные на прекращение приема пищи. Гипоталамическую систему, непосредственно контролирующую поступление пищи в организм, можно условно обозначить как "тактический центр аппетита". Этот центр непосредственно контролирует количество поступающих в организм энергетических субстратов, но он не может на основе такого параметра, как постпищевая гипергликемия, долго контролировать постоянство массы тела. Необходимо отметить, что регуляция массы тела осуществляется вследствие инсулинового, а не глюкозного сигнала [1, 6]. Известно, что чем больше масса тела, т. е. чем выше содержание жира в организме, тем выше базальная концентрация инсулина в крови и спинно-мозговой жидкости. При повышении уровня инсулина последний, воздействуя на вентромедиальный отдел гипоталамуса, включает реакции, ведущие к снижению количества потребляемой пищи и мобилизации жира из жировых депо. Наоборот, когда в результате похудания уменьшается базальный уровень инсулина в крови, повышается аппетит и соответственно увеличивается масса тела. Описанную выше гипоталамическую систему можно определить как "стратегический центр аппетита", так как ее деятельность направлена на сохранение постоянства содержания жира в организме [3, 10]. Однако не вполне ясно, почему, несмотря на наличие двойной регуляции аппетита и массы тела, эти системы не предотвращают развития ожирения. Для объяснения механизма нарушения регуляции жирового обмена было выдвинуто предположение о повышении порога чувствительности гипоталамических центров, контролирующих аппетит, к регулирующим сигналам. Действительно, при увеличении постпищевой гипергликемии должен снижаться аппетит. Если этого не происходит, то, по-видимому, изменяется чувствительность центра насыщения, т. е. повышается порог его чувствительности к регулирующему влиянию глюкозы. В результате, несмотря на повышение уровня постпищевой гликемии, сигналы к прекращению еды возникают позже, когда пищи съедено больше, чем необходимо организму. Иными словами, по мере увеличения массы тела "взвешивающее устройство" центра аппетита начинает функционировать неправильно. В этих условиях человек невольно впадает в заблуждение, если продолжается руководствоваться аппетитом как мерой потребности в еде [3, 8]. Такой ход рассуждений позволяет предположить, что повышение порога чувствительности к регулирующим сигналам распространяется на чувствительность не только к глюкозе, но и к инсулину. Поэтому "стратегический центр аппетита" не исправляет нарушений, связанных с неправильной работой "тактического" пищевого центра. Доказательством этого предположения является то, что увеличение базального уровня инсулина, вызванное ожирением, не приводит к восстановлению исходной массы тела. Можно также предположить, что повышение базального уровня инсулина снижает чувствительность гипоталамуса к его регулирующему действию из-за уменьшения числа рецепторов к инсулину вследствие гиперинсулинемии. Жировые клетки (адипоциты) продуцируют лептин, являющийся интегратором нейроэндокринных функций и способствующий использованию и утилизации энергоресурсов. Нарушение процессов метаболизма может быть связано с отсутствием лептина, нарушением регуляции его секреции или резистентностью к его действию. Однако такие ситуации встречаются крайне редко. Более того, некоторые исследователи [15] полагают, что уровень лептина у тучных людей повышен в сравнении с худыми. Это свидетельствует о том, что ожирение у человека связано скорее с резистентностью лептина, чем с его дефицитом.

Лептин — это белок, состоящий из 167 аминокислот. Он секретируется адипоцитами и является важнейшим регулятором энергетического обмена. В норме он подавляет секрецию нейропептида Y в гипоталамусе. Нейропептид Y участвует в формировании чувства голода и стимулирует секрецию инсулина [11, 15]. У лиц с ожирением уровень лептина в сыворотке крови значительно повышен, что приводит к подавлению секреции инсулина и вызывает инсулинорезистентность скелетных мышц и жировой ткани [11]. Рецепторы к лептину впервые были обнаружены в ядрах гипоталамуса. Воздействие на них проявляется повышенной выработкой гонадотропинрилизинг-гормона и секрецией гонадотропинов. Было обнаружено наличие таких рецепторов в передней доле гипофиза, жировой ткани, хорионе, плаценте и яичниках, в клетках эндометрия, эпителиальных и стромальных клетках. На основании этих данных была выдвинута гипотеза о том, что продукция лептина жировой тканью находится под нейроэндокринным контролем [2, 10]. Вместе с тем для активации повышенной выработки рилизинг-гормонов в организме теоретически должно накопиться высокое количество лептина, т. е. должна возникнуть гиперлептинемия, что возможно только у людей с повышенной массой тела [9]. Таким образом, влияние лептина по типу двойной обратной связи на нарушения репродуктивной функции установлено, хотя при этом не обнаружен начальный механизм накопления жировой ткани.

Лептин играет важную роль в регуляции энергетического обмена, в большей степени жирового, способствуя снижению запаса жира (апоптозадипоцитов) [6]. Кроме того, отмечено его взаимодействие с другими гормональными медиаторами гомеостаза: гормоном роста, инсулином, глюкагоном, инсулин-подобным фактором роста, ростагонадотропными гормонами и глюкокортикоидами [3].

Ряд авторов [12] называют лептин гормоном насыщения из-за его способности влиять на чувство голода человека путем воздействия на рецепторы гипоталамуса, приводя тем самым к подавлению аппетита. При этом повышается использование эндогенных липидов в энергетическом обмене наряду с уменьшением жировых запасов. Следует отметить, что количество рецепторов — величина постоянная и при нарастании уровня лептина, а также при хронической гиперлептинемии в сыворотке крови должны происходить постоянное подавление центра голода и активация центра насыщения. Однако в клинике этого не происходит. Наоборот, чем больше масса тела человека, тем чаще и больше пищи он принимает. В настоящее время в экспериментах и клинических наблюдениях показана роль лептина как в регуляции центра голода и насыщения, так и в стероидогенезе [9]. Но акцент только на влиянии гиперлептинемии на синтез половых стероидов не совсем оправдан. Хотя описаны рецепторы к лептину в ЦНС, в частности в латеральном и вентромедиальном отделе гипоталамуса и аденогипофизе, окончательно не установлено, что именно повышение уровня лептина и лептинрезистентность у женщин с избыточной массой тела являются основными факторами нарушений репродуктивной системы. По одной из теорий, лептин, связываясь с рецепторами гипоталамуса, непосредственно влияет на уровень рилизинг-факторов, повышая их активность, что приводит к гиперпродукции стероидов[10]. Однако согласно другой теории, существует понятие лептинрезистентности, когда недостаточное количество лептина проникает через гематоэнцефалический барьер и рецепторы лептина в вентромедиальном гипоталамусе остаются свободными. Это способствует постоянной активации функции латерального отдела гипоталамуса (центра голода), так как подавляющего сигнала из вентромедиального гипоталамуса (центра насыщения) не поступает. Эта теория подтверждена в экспериментальных условиях [9, 12]. Как известно, для нормальной функции яичников необходима определенная частота и амплитуда импульсной секреции гонадотропинов. Импульсы имеют определенную амплитуду и вызывают поступление ГнРГ в портальную систему, стимулируя тем самым импульсную секрецию ЛГ и ФСГ клетками аденогипофиза. Это приводит к морфологическим изменениям в яичниках. В аркуатных ядрах гипоталамуса происходит синхронизация активности нейронов, при этом пульсирующий ритм обеспечивается нейромедиаторами (дофамином, нейропептидом Y, норадреналином, серотонином и др.) [3].

Как уже было сказано, в вентромедиальном отделе гипоталамуса имеются рецепторы к инсулину, лептину и глюкозе. При повышении уровня этих соединений в крови идет снижение числа свободных рецепторов и не происходит подавления центра аппетита в латеральном гипоталамусе, вследствие чего продолжается выброс нейрогормонов, в том числе нейропептида Y, являющегося мощным вазоконстриктором. Высокий уровень нейрогормонов приводит к выбросу гормонов аденогипофиза. Вследствие этого именно нарушения в гипоталамо-гипофизарной системе могут изначально приводить к нарушениям пищевого поведения и дисбалансу синтеза рилизинг-факторов и стероидов, что влечет за собой нарушения в репродуктивной системе.

Нарушения репродуктивной функции — частый симптом, сопровождающий прибавку массы тела. Отмечаются различные нарушения менструальной функции, возрастает частота ановуляторных циклов, что неизбежно приводит к эндокринному бесплодию. Обычно этим процессам предшествует выраженная стрессовая ситуация, вследствие чего нарушается баланс нейромедиаторов в синаптической щели нейронов головного мозга, в частности гипоталамо-гипофизарной зоны, что в свою очередь нарушает синтез рилизинг-гормонов гипоталамуса. Не стоит недооценивать роль лептина в дальнейшем развитии ожирения и торможении возможной нормализации нарушенного обмена нейромедиаторов. Секреция лептина белой жировой тканью позволяет считать, что она является эндокринным органом в классическом понимании этого термина. Если мощная стрессовая ситуация, нейроинфекции, генетическая предрасположенность являются пусковыми механизмами накопления жировой ткани, то гиперпродукция лептина — поддерживающий и усугубляющий момент механизма прогрессирования ожирения. В гинекологической эндокринологии целый ряд синдромов ассоциирован с ожирением. Примерами могут служить известный всем нейроэндокринный синдром периода полового созревания или так называемый юношеский базофилизм; послеродовый нейрообменно-эндокринный синдром, одним из основных симптомов которого является прибавка, иногда очень значительная, массы тела; синдром поликистозных яичников, у многих пациенток сопровождающийся повышением массы тела или обменными нарушениями, которые встречаются при ожирении. Далее можно указать на климактерический синдром, особенно постменопаузальный метаболический синдром. Таким образом, многие нарушения эндокринной системы с периода полового созревания и до менопаузы могут быть тесно связаны с ожирением [5].

При большинстве нейроэндокринных синдромов клиническая картина заболевания во многом определяется обменными нарушениями. Характерны дислипидемия различной степени выраженности, повышение коэффициента атерогенности, нарушение углеводного обмена и др. Нередко роль идет о нарушении толерантности к глюкозе, наличии инсулинорезистентности, что характерно для синдрома поликистозных яичников.

Большие трудности в лечении ожирения создает тот факт, что жировая ткань не является метаболически гомогенной. В адипоцитах имеются α2- и β-адренорецепторы, способствующие липолизу, количество и активность которых неодинаковы в адипоцитах разных участков тела, что и создает гетерогенность жировой ткани [16]. Установлены различия в действии инсулина и катехоламинов на жировые депо разной локализации [6]. Паратгормон вызывает липолиз лишь в жировых депо женщин и интактен у мужчин [13]. Чувствительность жировых депо разной локализации к липолитическим влияниям неоднородна. Распад жира активнее происходит в области подбородка, шеи, над- и подключичных ямок. Труднее поддается распаду жир, находящийся на передней брюшной стенке и особенно в области ягодиц. Абдоминальные депо легче подвергаются липолизу, чем подкожные [6].

Разные свойства жировых отложений обусловлены тем, что количество катехоламиновых рецепторов на мембранах адипоцитов в области подбородка, шеи, верхней части грудной клетки значительно превосходит количество рецепторов в жировых клетках в области живота, ягодиц, бедер. Ясно, что любые способы воздействия на жировую ткань вызывают липолиз в основном в тех отложениях жира, где много катехоламиновых рецепторов, в то время как жировой "фартук" и "галифе" практически не поддаются терапии. Помимо адренорецепторов, на скорость липолиза в жировых депо влияет разная активность липопротеиновой липазы: она максимальна у женщин в области бедер, минимальна как у женщин, так и у мужчин в сальнике.

Вопрос о повышении активности липазы практически не изучен. На каждом этапе жизни женщина сталкивается с таким сложным патологическим процессом, как ожирение. В настоящее время имеются большие возможности для проведения терапии, но в гинекологической практике мы часто не учитываем, что при лечении практически всех заболеваний, сопровождающихся ожирением, основным или первым этапом ведения больных должно быть снижение массы тела [4].

Основой лечения ожирения является рациональное сбалансированное питание: низкокалорийное в период снижения и высококалорийное на этапе поддержания массы тела, обеспечивающее достаточное поступление энергии, витаминов и микроэлементов. До настоящего времени медикаментозные методы лечения ожирения ограничены. Поведенческая терапия, заключающаяся главным образом в мотивации пациента на уменьшение потребления калории и увеличение физической активности, часто сопровождается несоблюдением врачебных рекомендаций.

В большинстве случаев после снижения массы тела она нарастает вновь. Применение медикаментозной терапии облегчает соблюдение рекомендаций по рациональному питанию и способствует более быстрому и интенсивному снижению массы тела, а также помогает закрепить достигнутые результаты и предотвратить развитие рецидивов. Стоит отметить, что применение препаратов как центрального, так и периферического действия является оправданным. Еще G. Bray подчеркивал, что идеальный препарат для лечения ожирения должен быть не только безопасным, но и пригодным для длительного применения. Если препараты центрального механизма действия дают хороший эффект в начале терапии, то при применении лекарственных средств периферического действия результат явно перевешивает побочные эффекты и потенциальный риск. Поскольку ожирение сейчас общепризнано как состояние, угрожающее здоровью человека, а длительные нехирургические и немедикаментозные методы лечения отсутствуют, существует высокая потребность в эффективных фармакологических средствах снижения массы тела, которые были бы достаточно безопасны и могли применяться длительное время. Из анорексигенных средств в настоящее время в России зарегистрирован лишь сибутрамин. В отличие от других препаратов центрального действия он не усиливает синтез нейромедиаторов. Его фармакологическое действие заключается в селективном торможении обратного захвата серотонина и норадреналина из синаптической щели. Вследствие такого двойного действия быстро достигается чувство насыщения и снижается количество потребляемой пищи. Однако назначение сибутрамина лицам, не страдающим артериальной гипертензией, может сопровождалось повышением АД на 3—4 мм рт. ст. и ЧСС. Это свойство ограничивало использование препарата у пациентов с артериальной гипертензией, метаболическим синдромом и повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний, что привело к запрету на применение сибутрамина в клинической практике.

Препарат орлистат (Ксеникал) — средство периферического действия, направленное на ключевой фактор ожирения — жиры пищи. Ксеникал — первый из нового класса препаратов для лечения ожирения — является мощным специфичным ингибитором желудочной и панкреатической липаз длительного действия, препятствует расщеплению и последующему всасыванию жиров пищи. Препарат эффективен в пределах желудочно-кишечного тракта и не оказывает системного действия. Известно, что желудочно-кишечные липазы — ключевые ферменты, расщепляющие жиры пищи на моноглицериды, свободные жирные кислоты и глицерин, которые затем всасываются в кровь. Действие препарата Ксеникал направлено на подавление активности желудочно-кишечных липаз, вследствие чего всасывание жиров уменьшается на 30%, что создает дефицит энергии и способствует снижению массы тела. В целом считается, что эффективный препарат для лечения ожирения должен способствовать адекватному (на 5—10% от исходной) уменьшению массы тела и ее поддержанию на новом, более низком уровне на первом этапе лечения, а также предотвращать или сводить к минимуму повторную прибавку массы тела в отдаленные сроки. При этом препарат не должен ставить под угрозу здоровье пациента, т. е. не должен вызывать тяжелые или непереносимые побочные эффекты.

В ходе проведенных исследований была выявлена четкая динамика в отношении главных показателей качества жизни, вызванных ожирением: дистресса, депрессии, степени удовлетворенности лечением. В результате длительных наблюдений исследователями была рекомендована следующая схема терапии препаратом Ксеникал:

  • рекомендованная доза препарата составляет 120 мг с каждым основным приемом пищи;
  • если прием пищи пропускается или пища не содержит жира, прием препарата тоже можно пропустить;
  • ксеникал применяют вместе с низкокалорийной низкожировой диетой, содержащей 30% калорий в виде жиров.

Среди побочных эффектов, которые могут возникать при приеме препарата Ксеникал, следует указать на жирный стул, учащение стула, императивные позывы на дефекацию. Обычно они выражены слабо и проходят в течение 2—3 нед от начала приема препарата, так как интенсивность их зависит от качества потребляемой пищи. Таким образом, снижение массы тела у женщин с ожирением позволяет устранить или снизить гиперинсулинемию, инсулинрезистентность и дислипидемию, предупредить развитие метаболических осложнений и их последствий, проводить профилактику и лечение ановуляторных состояний и обусловленных ими бесплодия, дисфункциональных маточных кровотечений, синдрома поликистозных яичников, онкологических заболеваний, снизить общую заболеваемость, материнскую и перинатальную смертность, а также повысить качество жизни женщины.

Литература

  1. Давыдов А. И., Стрижаков М. А., Орлов О. Н. // Вопр. акуш., гин. и перинатол. — 2004. — Т. 3, № 6. — С. 84—89.
  2. Дедов И. И., Мельниченко Г. А., Романцова Т. И. // Ожирение и метаболизм. — 2004. — № 1. — С. 3—9.
  3. Прилепская В. Я., Цаллагова Е. В. // Гинекологическая эндокринология. — М., 2004. — С. 283—320.
  4. Прилепская В. Н., Цаллагова Е. В. // Гинекология. — 2005. — Т. 7, № 4. — С. 220—223.
  5. Цаллагова Е. В., Прилепская В. Н. // Гинекология. — 2005. — Т. 7, № 1. — С. 51—53.
  6. Albu J. В., Curi M., Shur M. et al. // Am. J. Physiol. — 1999. — Vol. 277. — P. 551—560.
  7. Bray G. // Lancet. — 1998. — Vol. 352. — P. 160—161.
  8. Bray G. A., Popkin В. М. // Am. J. ¢lin. Nutr. — 1998. — Vol. 68, N 6. — P. 1157—1173.
  9. Caprio M., Fabbrini E., Andrea M. et al. // TRENDS Endocrinol. Metab. — 2001. — Vol. 12, N 2. — P. 65—72.
  10. Elmqust J. K., Ahima R. S., Maratos F. E. // J. Endocr. — 1997 — Vol. 138, N 2. — P. 839—842.
  11. Flegal K. M., Caroll M. D., Kuczmarski R. J. // Int. J. Obes. — 1998 — Vol. 22. — P. 39—47.
  12. Huang K. C, Lin R. C, Kormas N. et al. // J. Obes. Relat. Metab. Disord. — 2004. — Vol. 12. — P. 23—25.
  13. Katan M. В. // Am. J. ¢lin. Nutr. — 1998. — Vol. 67. — P. 573S—576S.
  14. Lloyd R. V., Jn L., Tsumanuma I. et al. // J. Pituitary. — 2001. — Vol. 1—2. — P. 33—47.
  15. Margetic S., Gazzola C, Pegg G. G., Hill R. A. // Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. — 2002. — Vol. 26, N 11. — P. 1407—1433.
  16. Seidell J. C, Flegal K. M. // Brit. med. Bull. — 1997. — Vol. 53. — P. 238—252.
  17. Spicer L. J. // Domest. Anim. Endocrinol. — 2004. — Vol. 21, N 4. — P. 251—270.

UA.XEN.14.010

Опубликовано при поддержке ООО «Рош Украина»

DMCA.com Protection Status