Логотип Портал вашего здоровья ZdravoE

Арава (лефлуномид)

Арава (лефлуномид) инструкция:

Производитель:

"Aventis Intercontinental" для "SANOFI-AVENTIS Deutschland GmbH", Франция / Германия

Действующие вещества Аравы:

Лефлуномид.

Форма выпуска Аравы:

  • Таблетки, покрытые оболочкой, по 10 мг № 30 во флаконах.
  • Таблетки, покрытые оболочкой, по 20 мг № 30 во флаконах.
  • Таблетки, покрытые оболочкой, по 100 мг № 3 в блистерах.

Кому показана Арава?

  • Лечение активной фазе ревматоидного артрита у взрослых пациентов.
  • Лечение активной фазы псориатического артрита у взрослых.

Как использовать Араву?

Лефлуномид назначается в качестве "боле-модифицирующего антиревматического средства". Лечение лефлуномидом должен назначать и контролировать специалист, у которого есть необходимый опыт лечения ревматоидного и псориатического артрита.

Терапия лефлуномидом начинается с дозы насыщения, равная 100 мг 1 раз в сутки взрослым течение трех дней. В дальнейшем рекомендована поддерживающая доза, которая составляет 20 мг 1 раз в сутки при ревматоидном артрите. Если поддерживающая доза 20 мг плохо переносится пациентом, доза может быть уменьшена до 10 мг 1 раз в сутки.

Рекомендуемая поддерживающая доза для лечения активной фазы псориатического артрита у взрослых составляет 20 мг 1 раз в сутки.

Лечебный эффект начинает проявляться через 4-6 недель от начала лечения и может усиливаться в течение 4-6 месяцев от начала лечения. Как правило, препарат следует принимать длительное время.

Пациенты пожилого возраста. Для пациентов старше 65 лет коррекция дозы не требуется.

Пациенты с умеренной почечной недостаточностью. Корректировка дозы не требуется.

Таблетки следует глотать не разжевывая, и запивать водой. Степень абсорбции лефлуномида не зависит от приема пищи.

Препарат Арава может назначаться только при тщательном медицинском контроле!

Совместного применения гепато-или гематотоксичних ХМАРЗ (например, метотрексата) следует избегать.

Активный метаболит лефлуномидуА771726, характеризуется длительным периодом полувыведения, обычно от 1 до 4тижнив. Серьезные побочные эффекты (гепатотоксичность, гематотоксичнисть или аллергические реакции) могут возникнуть даже после прекращения лечения препаратом. При возникновении подобных случаев токсичности или при переходе на прием другого базисного препарата (например, метотрексата) после лечения лефлуномидом следует проводить процедуру "элиминации".

Реакции со стороны печени

При лечении лефлуномидом отмечались единичные случаи тяжелого поражения печени, в том числе с летальным исходом. Большинство таких случаев происходило в течение первых 6 мес. лечения. Часто имело место одновременное применение других гепатотоксических препаратов. Считается общепринятым, что необходимо строго придерживаться рекомендаций по контролю.

Контроль АЛТ (SGРТ), равно как и полный анализ крови, должны проводиться с одинаковой частотой (каждые 2 недели) во время первых шести месяцев лечения и каждые 8 недель позже.

При повышении АЛТ (SGРТ) в два-три раза по сравнению с верхней границей нормы следует рассмотреть возможность снижения дозы С20 мг до 10 мг, и обязательно проводить еженедельный контроль. Если повышение АЛТ (SGРТ) больше, чем в 2 раза выше верхней границы нормы сохраняется или величина повышения превышает трехкратную величину верхнего предела нормы, лефлуномид следует отменить и начать процедуру "элиминации". Рекомендуется контролировать печеночные ферменты и после окончания лечения лефлуномидом, до возвращения их к нормальному уровню.

В связи с потенциалом аддитивной гепатотоксичности в ходе лечения лефлуномидом рекомендуется воздерживаться от употребления алкоголя.

Поскольку активный метаболит лефлуномида, А771726, существенно связывается с белками и выводится через метаболизм в печени и билиарную секрецию, вероятно, что уровни А771726 в плазме крови у больных с гипопротеинемией повышены. Арава противопоказана больным с тяжелой гипопротеинемией или нарушением функции печени.

Гематологические реакции

Вместе с АЛТ, до назначения лефлуномида, каждые две недели в ходе первых 6 месяцев лечения и каждые 8 недель после должен проводиться полный анализ крови, включая лейкоцитарную формулу и число тромбоцитов.

У больных с анемией, лейкопенией и / или тромбоцитопенией, а также у больных с нарушенной костномозговой функцией или с риском ее угнетения, опасность развития гематологических нарушений возрастает. Если такие явления наблюдаются, необходимо рассмотреть возможность проведения процедуры "элиминации" с целью снижения уровня активного метаболита в плазме.

При тяжелых гематологических реакциях, в том числе панцитопении, Арава или все миело супрессоры, применяемые одновременно, должны быть отменены и начата процедура "элиминации".

Комбинации с другими терапевтическими схемами

Применение лефлуномида вместе с антималярийными препаратами, используемыми при ревматических заболеваниях (хлорохином и гидроксихлорохином), внутримышечно или пероральным способом, D-пеницилламином, азатиоприном и другими иммуносупрессивными средствами (за исключением метотрексата) до сих пор не изучалось. Риск, связанный с комбинированной терапией, особенно долгосрочной, неизвестен. Поскольку такая терапия может привести к дополнительной или даже синергической токсичности (например, гепато- или гематотоксичности), комбинация с другими ХМАРЗ (например, метотрексатом) не рекомендуется.

С осторожностью следует назначать лефлуномид с препаратами, кроме НСПР, который метаболизируется ферментной системой цитохрома P450 2С9 (фенитоин, варфарин, фенпрокумон и толбутамид).

Перевод на другие препараты

Поскольку лефлуномид присутствует в организме долго, перевод на другие ХМАРЗ (например, метотрексат) без проведения процедуры "элиминации" может повышать возможность дополнительного риска даже в течение длительного времени после перевода (кинетические взаимодействия, токсичность в отношении отдельных органов).

Аналогично, недавнее применение гепатотоксических или гематотоксических средств (например, метотрексат) может привести к увеличению побочных эффектов. Поэтому перед началом лечения лефлуномидом необходимо тщательно взвесить соотношение польза / риск, и после перевода рекомендуется некоторое время тщательно наблюдать за больным.

Кожные реакции

В случае возникновения язвенного стоматита применение лефлуномида должно быть прекращено.

У больных, получавших лечение лефлуномидом, отмечали единичные случаи синдрома Стивенса-Джонсона или токсического эпидермального некролиза. Если наблюдаются реакции со стороны кожных покровов и / или слизистых, что позволяет предположить развитие таких серьезных явлений, Арава и любые другие лекарственные средства должны быть отменены, и немедленно начата процедура "элиминации" лефлуномида. В таких случаях необходима полная "элиминация". Попытки повторного применения лефлуномида противопоказаны.

Инфекции

Известно, что препараты, имеющие иммуносупрессивные свойства - подобные лефлуномиду - делают больных более чувствительными к различного рода инфекциям, включая оппортунистические инфекции. Инфекции могут иметь более тяжелый характер и поэтому требовать более раннего и интенсивного лечения. При возникновении тяжелого инфекционного заболевания может понадобиться прекращение лечения лефлуномидом и проведение процедуры "отмывания", описанной ниже.

Необходимо тщательно следить за больными с положительной реакцией на туберкулин из-за риска реактивации туберкулеза.

Реакции дыхательных путей

При терапии лефлуномидом были отмечены случаи интерстициального легочного процесса. Интерстициальный легочный процесс - потенциально летальное заболевание, которое может возникнуть в ходе лечения. Такие легочные симптомы, как кашель и диспноэ могут стать причиной приема лефлуномида и проведения дальнейшего обследования.

Артериальное давление

Перед началом лечения лефлуномидом и периодически после его начала следует контролировать уровень артериального давления.

Рекомендации для мужчин

Мужчины, получающие лечение лефлуномидом, должны быть предупреждены о возможном фетотоксичном действии препарата и о необходимости использовать в ходе лечения адекватные средства контрацепции.

Отсутствуют данные о риске возникновения фетотоксичности (связанной с токсическим влиянием препарата на сперматозоиды) при использовании лефлуномида мужчинами. Эксперименты на животных в этом направлении не были проведены. Для максимального уменьшения возможного риска мужчинам при планировании зачатия ребенка необходимо прекратить прием лефлуномида и использовать холестирамин по 8 г 3 раза в сутки в течение 11 дней или по 50 г измельченного в порошок активированного угля 4 раза в сутки в течение 11 дней.

В любом случае сначала определяют концентрацию А771726 в плазме. Затем концентрация А771726 должна быть вновь определена через 14 дней как минимум. Если оба значения ниже 0,02 мг / л и после периода выжидания, по крайней мере, 3 месяца, риск фетотоксичности очень низкий.

Процедура "элиминации"

Процедура "элиминации" может проводиться только специально обученным специалистом и при тщательном медицинском контроле!

Холестирамина дозе 8 г перорально принимается 3 раза в сутки, в качестве альтернативы - по50 г активированного угля, измельченного в порошок, принимается 4 раза в сутки. Продолжительность полной "элиминации", как правило, составляет 11 дней. Продолжительность может быть модифицирована в зависимости от клинических или лабораторных показателей.

Лактоза

Больные, страдающие наследственной непереносимость глюкозы, дефицитом лактозы Лаппа или синдром мальабсорбции глюкозы-галактозы, не должны принимать препарат Арава.

Беременность и грудное вскармливание

Есть подозрения на то, что активный метаболит лефлуномида, А771726, вызывает тяжелые дефекты развития плода при применении препарата в период беременности.

Препарат Арава противопоказан при беременности!

Женщины детородного возраста должны использовать эффективные средства контрацепции в течение 2 лет после окончания лечения препаратом Арава или до 11 дней после окончания лечения.

Необходимо исключить беременность перед началом лечения лефлуномидом!

Больная должна быть предупреждена, что в случае задержки месячных или при наличии других признаков, указывающих на наступление беременности, она должна немедленно сообщить об этом врачу с целью диагностики беременности. Если тест окажется положительным, врач должен взвесить риск, которому может подвергнуться беременная, принимая препарат, и сообщить об этом пациентке.

При первой задержке месячных возможно уменьшить риск для плода от приема лефлуномида за счет быстрого снижения уровня активного метаболита в крови путем назначения процедуры элиминации лефлуномида из организма, которая описывается ниже.

Женщинам, которые принимают лефлуномид и желают забеременеть, рекомендуют выполнить одну из процедур элиминации лефлуномида с целью максимального уменьшения возможного токсичного воздействия А771726 на плод (концентрация А771726 ниже 0,02 мг / л считается связанной с минимальным риском для плода).

Возможно, что быстрое снижение уровня содержания активного метаболита в крови с помощью описанной ниже процедуры выведения препарата поможет при первой задержке менструации снизить риск, которому подвергается плод со стороны лефлуномида.

Период "ожидания"

Можно ожидать, что концентрация А771726 в плазме крови будет выше 0,02 мг / л в течение длительного периода. Считается, что его концентрация снижается до уровня ниже 0,02 мг / л через 2 года после прекращения лечения лефлуномидом.

Впервые концентрация А771726 в плазме крови измеряется по истечении двухлетнего периода ожидания.

Повторно концентрация А771726 в плазме крови определяется, как минимум, через 14 дней. Если величина обоих измерений ниже 0,02 мг / л, не ожидается тератогенный риск.

Процедура "элиминации"

После прекращения лечения лефлуномидом:

  • Холестирамин по 8 г перорально 3 раза в сутки в течение 11 дней;
  • В качестве альтернативы перорально по 50 г активированного угля, измельченного в порошок, принимается 4 раза в сутки в течение 11 дней.

Независимо от выбранного способа элиминации препарата, до момента оплодотворения следует дважды, с интервалом не менее 14 дней, проверять концентрацию А771726 в плазме крови, после чего подождать с оплодотворением в течение 45 дней с момента, когда в анализе впервые зафиксирована концентрация А771726 ниже 0,02 мг / л. Женщинам детородного возраста следует сообщить, что перед наступлением беременности необходимо переждать 2 года после отмены препарата. Если период ожидания примерно 2 года при условии надежной контрацепции признан неприемлемым, то необходимо рекомендовать проведение процедуры "элиминации".

И холестирамин, и активированный уголь могут влиять на абсорбцию эстрогенов и прогестагенов, поэтому надежные пероральные противозачаточные средства не дают 100% гарантии в период "элиминации". Рекомендуется использовать альтернативные методы контрацепции.

Исследования на животных показывают, что лефлуномид и его метаболиты попадают в грудное молоко. В связи с этим женщинам, кормящим грудью, противопоказан прием лефлуномида.

Влияние на способность управлять автомобилем и работать с машинами и сложными механизмами.

В случае возникновения такого побочного эффекта, как головокружение, может нарушиться способность пациента концентрировать внимание и проявлять необходимую реакцию. В подобных случаях пациенту следует воздержаться от управления автомобилем и работать со сложными механизмами.

Побочные эффекты Аравы.

Классификация предполагаемой частоты побочных явлений

Распространены> 1 / 100, < 1 / 10; нераспространенны> 1 / 1000, < 1 / 100; единичные> 1 / 10000, < 1 / 1000; очень редкие < 1 / 10000.

Инфекции и инвазии

Единичные: развитие тяжелых инфекций, включая сепсис, с возможностью летального исхода.

Как и другие иммунодепрессанты, лефлуномид может увеличить чувствительность больных к разного рода инфекциям, включая оппортунистические инфекции. Таким образом, может возрасти риск инфекционных заболеваний (в частности, ринита, бронхита и пневмонии).

Система кроветворения и лимфатическая система

Распространены: лейкопения (лейкоциты> 2000/мкл).

Не распространены: анемия, незначительная тромбоцитопения (тромбоциты < 100 000/мкл).

Единичные: эозинофилия, лейкопения (лейкоциты < 2000/мкл), панцитопения (очевидно за счет антипролиферативного действия).

Очень редкие: агранулоцитоз.

Недавнее, сопутствующее или последующее использование потенциально миелотоксических агентов может быть связано с большей степенью риска гематологических эффектов.

Риск возникновения злокачественных, особенно лимфопролиферативных заболеваний, возрастает при использовании некоторых иммунодепрессивных препаратов.

Иммунная система

Распространены: легкие аллергические реакции

Очень редкие: серьезные анафилактические / анафилактоидные реакции, васкулит, синдром Лайелла.

Нарушение обмена веществ

Распространены: анорексия, потеря массы тела (как правило, небольшая).

Не распространены: гипокалиемия.

Психиатрические нарушения

Не распространены: тревога.

Нервная система

Частые: головная боль, головокружение, парестезии.

Очень редкие: периферическая невропатия.

Сердечно-сосудистая система

Распространены: умеренное повышение артериального давления.

Единичные: выраженное повышение артериального давления.

Дыхательная система и медиастинальные нарушения

Единичные: интерстициальный легочный процесс (включая интерстициальную пневмонию), с возможным летальным исходом.

Желудочно-кишечный тракт

Распространены: понос, тошнота, рвота, заболевания слизистой полости рта (например, афтозный стоматит, изъязвление губ), боли в брюшной полости.

Единичные: нарушение вкусовых ощущений.

Очень редкие: панкреатит.

Гепатобилиарной системы

Частые: повышение показателей функции печени: трансаминаз (особенно АЛТ), реже - ГГТи ЩФ, гипербилирубинемия.

Одиночные: гепатит, желтуха / холестаз.

Очень редкие: тяжелые поражения печени, такие как печеночная недостаточность, острый некроз печени, которые могут стать причиной летального исхода.

Кожа и подкожная ткань

Распространены: усиленное выпадение волос, экзема, сухость кожи, сыпь (в том числе макуло-папулезная), зуд.

Единичные: крапивница

Очень редкие: синдром Стивенса - Джонсона, мультиформная эритема.

Опорно-двигательный аппарат

Распространены: тендовагинит.

Не распространены: разрыв сухожилий

Другие

Распространены: астения.

Может наблюдаться легкая гиперлипидемия. Уровень мочевой кислоты, как правило, снижается.

Лабораторные данные, клиническое значение которых не установлено, включают небольшое увеличение уровней лактатдегидрогеназы и креатин фосфокиназы в плазме крови. Нетипичным проявлением является легкая гипофосфатемия.

Нельзя исключить возможность минимального (оборотного) уменьшение концентрации спермы, общего количества сперматозоидов и их подвижности.

Активный метаболит лефлуномида, А771726, характеризуется длительным периодом полувыведения, обычно от 1 до 4 недель. При возникновении тяжелых побочных эффектов лефлуномида или если необходимо быстрое выведение А771726 по другим причинам, необходимо проводить процедуру элиминации. Процедуру можно повторить по клиническим показателям. При подозрении на тяжелые иммунологические / аллергические реакции типа синдрома Стивенса - Джонсона или синдрома Лайелла проведение полной процедуры элиминации обязательно.

Кому противопоказана Арава?

Препарат Арава противопоказан:

  • Больным с повышенной чувствительностью к лефлуномиду (особенно в анамнезе с синдромом Стивенса-Джонсона, токсическим эпидермальным некролизом, полиформной эритемой) или к другим компонентам препарата;
  • Больным с нарушениями функции печени;
  • Больным с тяжелыми иммунодефицитными состояниями (в т.ч. СПИД);
  • Больным с выраженными нарушениями костномозгового кроветворения или выраженной анемией, лейкопенией, тромбоцитопенией вследствие других причин (кроме ревматоидного или псориатического артрита);
  • Больным с инфекциями тяжелого течения;
  • Больным с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью (из-за незначительного опыта клинических наблюдений в этой группе больных);
  • Больным с тяжелой гипопротеинемией (в т.ч. при нефротическом синдроме);
  • Беременным женщинам или женщинам детородного возраста, которые не применяют надежной контрацепции в период лечения или после лечения, при условии, что уровень активного метаболита в плазме составляет более 0,02 мг / л.

Необходимо исключить беременность перед началом лечения лефлуномидом!

  • Женщины не должны принимать лефлуномид в период грудного вскармливания.
  • Арава не рекомендуется для лечения больных в возрасте до 18 лет, так как ее эффективность и безопасность при ювенильном ревматоидном артрите (ЮРА) не установлены.

Взаимодействие Аравы.

Усиление побочных явлений возможно в случаях недавнего предыдущего, а также одновременного с Арава применения гепатотоксических или гематотоксичних препаратов, а также при применении этих препаратов после лечения Арава без учета периода, необходимого для полной элиминации препарата из организма.

Применение холестирамина или активированного угля приводит к быстрому и значительному уменьшению концентрации активного метаболита лефлуномида. Считается, что это обусловлено нарушением рециркуляции А771726 в печени и тонкой кишке и / или нарушением его желудочно-кишечного диализа.

При проведении исследования о взаимодействии между лефлуномидом и метотрексатом было выявлено повышение уровня печеночных ферментов.

Фармакокинетического взаимодействия между лефлуномидом (10-20 мг / сут) и метотрексатом (10-25 мг в неделю) у больных ревматоидным артритом не обнаружено.

In vivo продемонстрировано отсутствие взаимодействия между лефлуномидом и трехфазными контрацептивами.

Имеются сообщения об увеличении протромбинового времени при использовании лефлуномида в сочетании с варфарином.

Использование лефлуномида одновременно с противомалярийными препаратами, которые применяют для лечения ревматизма (хлорхинолоны, гидроксихлорхинолоны), препаратами золота (перорально или внутримышечно), Д-пеницилламин, азатиоприн и другими иммуносупрессивными препаратами (циклоспорином, метотрексатом) до сих пор изучено недостаточно.

Данные о несовместимости лефлуномида с другими препаратами отсутствуют.

Исследования in vitro свидетельствуют, что A771726 ингибирует активность цитохрома P4502C9 (CYP2C9). К лекарственным средствам, которые метаболизируются с помощью CYP2C9, относятся фенитоин, толбутамид, Варвары и фенопрокумон.

Пациенты, которые получали лечение препаратами группы нестероидных противовоспалительных средств и / или низкими дозами кортикостероидов до начала лечения Арава, могут продолжать их прием одновременно с Арава.

Ферменты, участвующие в метаболизме лефлуномида и его метаболитов, точно неизвестны. Исследования in vivo его взаимодействия с циметидином (неспецифическим ингибитором цитохрома Р450) показало отсутствие существенного взаимодействия. После сопутствующего введения однократной дозы лефлуномида лицам, получавшим многократные дозы рифампицина (неспецифического индуктора цитохрома Р450), пиковые уровни А771726 возросли примерно на 40%, тогда как площадь под кривой концентрация - время существенно не изменилась. Механизм этого эффекта неизвестен.

Вакцинация.

Клинических данных об эффективности и безопасности вакцинации в период приема лефлуномида нет, однако вакцинация живыми вакцинами не рекомендована. Длительный период полувыведения препарата требует определения сроков, когда применение живой вакцины может быть разрешен после прекращения лечения лефлуномидом.

Передозировка Аравы.

Не сообщалось о проявлениях побочных эффектов в большинстве случаев поступления информации о передозировке. Побочные действия, которые возникали, отвечали информации относительно безопасности применения для препарата Арава.

Сообщалось о случаях хронической передозировки у пациентов, принимавших Араву в суточных дозах, в пять раз превышавшие рекомендованные, а также о случаях острой передозировки препарата у взрослых и детей. Наиболее частыми побочными эффектами, которые наблюдались, были диарея, боль в животе, тошнота, лейкопения, анемия, повышение показателей печеночных ферментов, зуд и высыпания.

Лечение передозировки. В случаях передозировки рекомендуется применять холестирамин или активированный уголь с целью ускорения выведения препарата из организма.

Назначение холестирамина перорально по 8 г три раза в сутки позволило снизить уровень содержания А771726 в плазме крови втроем здоровых добровольцев примерно на 40% в течение 24 ч. и на 49-65% - в течение 48 ч от начала его применения.

Применение активированного угля (суспензия, приготовленная из порошка) перорально или через назогастральный зонд (50 г с интервалом 6 часов, четыре раза в сутки) позволило уменьшить уровень содержания активного метаболита А771726 в плазме на 37% в течение 24 часов и на 48% - в течение 48 часов от начала его применения.

Процедуру элиминации можно повторять при наличии клинических показаний.

Исследования с проведением гемодиализа и хронического амбулаторного перитонеального диализа (СAPD) указывают на то, что первичный метаболитлефлуномид А 771726 не диализируется.