Логотип Портал вашего здоровья ZdravoE

Доксорубицин Эбеве

Доксорубицин Эбеве аналоги:

Доксорубицин Эбеве инструкция:

Производитель:

EBEWE Pharma Ges.mbH Nfg. KG, Австрия

Действующие вещества Доксорубицина «Эбеве»:

Доксорубицин

Форма выпуска Доксорубицина «Эбеве»:

Концентрат для приготовления раствора для инфузий по 5 мл (10 мг), или по 25 мл (50 мг), или по 50 мл (100 мг), или по 100 мл (200 мг) во флаконах № 1

Кому показан Доксорубицин «Эбеве».

Саркома мягких тканей, остеогенная саркома, болезнь Ходжкина и неходжкинская лимфома, острый лимфобластный лейкоз, острая миелобластная лейкемия, рак щитовидной железы, рак молочной железы, рак яичника, рак мочевого пузыря, мелкоклеточный рак легкого, нейробластома.

Доксорубицин также применяется для лечения множественной миеломы, рака эндометрия, рака шейки матки, опухолей Вильмса, опухолей головы и шеи, рака желудка, рака поджелудочной железы, рака предстательной железы, рака яичка, рака печени.

Доксорубицин может применяться внутрь пузыря для лечения поверхностного рака мочевого пузыря.

Как использовать Доксорубицин «Эбеве»?

Доксорубицин может вводиться путем внутривенных инъекций продолжительностью 2-5 минут или путем длительных вливаний после разбавления 0,9% раствором хлорида натрия, 5% раствором глюкозы или смесью 0,9% раствора хлорида натрия и 5% раствора глюкозы.

При введении препарата путем инъекций наблюдаются более высокие концентрации доксорубицина в плазме, что вероятно увеличивает риск кардиотоксических эффектов.

При введении доксорубицина следует избегать паравенозной инфильтрации, которая может вызвать локальный некроз и тромбофлебит.

Доксорубицин нельзя применять интратекально, внутримышечно или подкожно.

Доксорубицин не следует смешивать с другими лекарственными препаратами.

Дозы для взрослых

Дозы доксорубицина определяются с учетом вида опухоли, функции печени пациента и сопутствующей химиотерапии.

В случае монотерапии рекомендуемая доза доксорубицина составляет 60-75мг/м2 поверхности тела при введении путем внутривенных инъекций один раз в три недели. Также доксорубицин можно вводить внутривенно в дозе 20 мг/м2 три дня подряд с повторением курсов через три недели.

Максимально допустимая кумулятивная доза при монотерапии составляет 550 мг/м2 поверхности тела.

Исследования показали, что при еженедельном введении препарата эффективность терапии такая же, как и при введении доксорубицина каждые три недели, однако кардиотоксические эффекты наблюдаются реже. Рекомендуемая доза при такой схеме лечения составляет 20 мг / м 2 еженедельно, хотя объективный эффект отмечается уже при дозах 6-12 мг / м 2 поверхности тела.

При применении доксорубицина в сочетании вместе с другими цитотоксическими препаратами с похожим профилем токсичности дозы следует уменьшать.

После лучевой терапии медиастинальной зоны, лечения другими кардиотоксическими неантрациклиновыми противоопухолевыми препаратами, а также при наличии у пациента заболеваний сердца не рекомендуется превышать максимальную кумулятивную дозу 450 мг/м2 поверхности тела.

Коррекция доз при лечении специфических групп пациентов

При лечении больных с нарушениями функции печени дозы доксорубицина следует снижать. При повышении уровня билирубина сыворотки крови до 12-30 мг дозы уменьшают вдвое, а при уровне билирубина более 30 мг - в 4 раза.

При наличии у пациентов нарушений функции почек в коррекции дозы обычно нет необходимости.

Пациенты, которые относятся к группе повышенного кардиологического риска

В случае повышенной вероятности кардиотоксического поражения доксорубицин целесообразно вводить путем 24-часовых непрерывных инфузий, а не инъекций. При таком способе введения кардиотоксические эффекты наблюдаются реже, а эффективность лечения не уменьшается. У таких пациентов перед началом каждого курса лечения следует измерять фракцию выброса. Риск развития кардиомиопатии постепенно возрастает при увеличении общей дозы. Не следует превышать кумулятивную дозу 550 мг/м2. Во время лечения доксорубицином необходим регулярный мониторинг ЭКГ, ЭхоКГ и пульсации сонной артерии. При уменьшении на 30% амплитуды зубцов комплекса QRS или уменьшении на 5% фракции укорочение лечения рекомендуется прекратить. При наличии болезней сердца или в случае предыдущей лучевой терапии области сердца следует избегать превышения кумулятивной дозы доксорубицина 400 мг / м 2 поверхности тела.

При применении доксорубицина вместе с другими противоопухолевыми препаратами дозы доксорубицина уменьшают до 50-75 мг/м2 поверхности тела. При комбинированной химиотерапии миелосупрессия может быть более тяжелой в результате аддитивных эффектов.

Лечение детей

Дозы для детей могут быть снижены, поскольку кардиотоксические поражения (особенно через некоторое время после окончания лечения) у детей наблюдаются чаще. По этой же причине после окончания курса терапии рекомендуется проводить регулярные кардиологические обследования пациентов.

У детей, как и у взрослых, также наблюдается угнетение функции костного мозга. Количество форменных элементов крови снижается до минимума через 10-14 суток от начала лечения, однако после этого гематологические показатели обычно быстро возвращаются к норме благодаря большим резервам костного мозга у детей по сравнению с такими резервами у взрослых.

Поверхностный рак мочевого пузыря и карцинома in situ

Рекомендуемая доза доксорубицина при применении внутрь пузыря составляет 50 мг в 50 мл изотонического раствора хлорида натрия. Препарат вводится через стерильный катетер сначала еженедельно, а затем ежемесячно. Оптимальная продолжительность лечения еще не определена, она может быть в пределах 6-12 месяцев.

Ограничений по максимальной кумулятивной дозе при применении внутрь пузыря (в отличие от внутривенного) нет, поскольку в этом случае системная абсорбция доксорубицина очень незначительна.

Инструкции медицинскому персоналу

Разрешается только одноразовый отбор препарата из флаконов.

При манипуляциях с препаратом следует придерживаться правил работы с цитостатиками.

Учитывая токсичность препарата, рекомендуются следующие меры:

  • Персонал должен быть ознакомлен с правилами работы с препаратом.
  • Беременные женщины не должны работать с препаратом.
  • Манипуляции с препаратом следует выполнять в защитной одежде: в халатах, защитных очках, одноразовых перчатках и масках.
  • Все вещи и материалы, которые контактировали с доксорубицином, включая перчатки, складывают в специальные высокопрочные мешки для опасных отходов для последующего уничтожения при высокой температуре (700 ° C).
  • В случае случайного попадания раствора доксорубицина на кожу или в глаза пораженный участок следует немедленно хорошо промыть водой, водой с мылом или раствором бикарбоната натрия и обратиться за медицинской помощью.
  • В случае разбрызгивания или разлива раствора доксорубицина загрязненное место следует обработать (залить) разбавленным раствором гипохлорита натрия (1% в пересчете на хлорит), желательно на длительное время (на ночь), а затем промыть водой.
  • Все материалы, которые использовались во время уборки, должны уничтожаться согласно описанной выше процедуре.
  • Лечение доксорубицином должно осуществляться под контролем врача, имеющего опыт применения химиотерапевтических средств. При терапии цитотоксическими препаратами, особенно комбинированной, нарушается деятельность иммунной системы и возрастает риск развития вторичных непластичных заболеваний (таких как вторичная острая лейкемия с предлейкозной фазой или без нее).
  • Рекомендуется, чтобы, по крайней мере, первая фаза лечения доксорубицином проходила в условиях стационара, поскольку в это время пациенты должны находиться под тщательным наблюдением. До начала лечения доксорубицином и в процессе лечения необходимо контролировать результаты функциональных печеночных тестов и главные гематологические показатели.
  • Тошнота, рвота и воспаление слизистых оболочек зачастую имеют очень тяжелый характер и требуют соответствующего лечения. Доксорубицин нельзя вводить внутримышечно или подкожно.

Экстравазация

Экстравазация доксорубицина вызывает тяжелый и прогрессирующий некроз тканей. Признаками экстравазации является боль или жжение в месте введения препарата. В случае экстравазации следует немедленно прекратить введение и сделать инъекцию в другую вену. К пораженному месту необходимо приложить пакет со льдом. Есть информация об употреблении с разным успехом других мероприятий (промывание физиологическим раствором хлорида натрия, локальная инфильтрация кортикостероидов или раствора бикарбоната натрия (8,4%), аппликации диметилсульфоксида или 1% гидрокортизонового крема). В случае экстравазации следует проконсультироваться со специалистом по пластической хирургии о необходимости широкого вскрытия пораженного участка.

Кардиотоксичность

Доксорубицин является кардиотоксическими соединением. Возможны тахикардия, изменения ЭКГ. Сердечная недостаточность может развиваться внезапно без предварительных признаков на ЭКГ как во время лечения доксорубицином, так и через несколько недель после окончания терапии. Она может не поддаваться лечению.

Риск развития кардиомиопатии постепенно возрастает при увеличении доз.

Не рекомендуется, чтобы общая кумулятивная доза доксорубицина, которую пациент получает в течение жизни, превышала 450-550 мг / м 2 поверхности тела. При больших дозах значительно возрастает риск развития необратимой застойной сердечной недостаточности. При определении допустимой кумулятивной дозы доксорубицина следует учитывать предыдущее или параллельное лечение другими цитотоксическими препаратами (циклофосфамидом в высоких дозах, другими антрациклинами), а также лучевую терапию медиастинальной зоны.

Возраст старше 70 или до 15 лет, а также сопутствующие болезни сердца следует рассматривать как факторы риска при определении целесообразности терапии доксорубицином.

При лечении доксорубицином на ЭКГ могут наблюдаться уменьшение амплитуды зубцов комплекса QRS, пролонгация систолического интервала, а также уменьшение фракции выброса.

У пациентов, ранее лечившихся другими антрациклинами или циклофосфамидом, митомицином С или дакарбазин, а также получали лучевую терапию медиастинальной зоны, кардиотоксические эффекты могут проявляться при дозах, меньших рекомендованной максимальной кумулятивной.

Есть сообщения о возникновении острых тяжелых аритмий во время или через несколько часов после введения доксорубицина.

Особая осторожность необходима при лечении доксорубицином пациентов, имеют болезни сердца (недавно перенесших инфаркт миокарда, при наличии сердечной недостаточности, кардиомиопатии, перикардиту или аритмий), а также пациентов, лечившихся другими кардиотоксическими препаратами, например, циклофосфамидом.

До, во время и после введения доксорубицина необходимо оценивать функцию сердца (с помощью ЭКГ, эхокардиографии и измерений фракции выброса).

Миелосупрессия

Поскольку при терапии доксорубицином часто наблюдается угнетение функции костного мозга, необходим регулярный мониторинг гематологических показателей. Чаще всего развивается нейтропения, реже - тромбоцитопения и анемия. Минимальное количество форменных элементов крови наблюдается через 10-14 суток после введения доксорубицина. Гематологические показатели обычно возвращаются к норме через 21 сутки после введения препарата. Терапию доксорубицином нельзя начинать или продолжать, если количество полинуклеарных гранулоцитов меньше 2000 клеток/мм3. При лечении острых лейкозов этот предел, в зависимости от обстоятельств, может быть ниже.

В результате тяжелой миелосупрессии могут возникать кровотечения или развиваться суперинфекция, что свидетельствует о необходимости снижения доз или прекращения терапии доксорубицином.

Поскольку доксорубицин действует как иммуносупрессор, следует принимать меры для предотвращения вторичных инфекций.

Гиперурикемия

Как и при лечении другими антинеопластическими препаратами, при терапии доксорубицином лизис опухолей может привести гиперурикемию к развитию острой подагры или уратной нефропатии.

Нарушения функции печени

Поскольку доксорубицин экскретируется преимущественно с желчью, при нарушении функции печени или печеночной недостаточности выведение доксорубицина может замедляться, а токсические эффекты усиливаться. Поэтому перед началом и в процессе терапии рекомендуется выполнять функциональные печеночные тесты (определять уровни аланинаминотрансферазы (ALT), АсАТ (AST), щелочной фосфатазы и билирубина).

Следует следить за уровнем мочевой кислоты в крови. Пациенты должны принимать достаточное количество жидкости (минимум 3 л/м2 поверхности тела ежедневно). При необходимости можно применять ингибиторы ксантиноксидазы (аллопуринол).

И мужчины, и женщины должны принимать эффективные контрацептивных средства во время и минимум в течение 3 месяцев после окончания терапии доксорубицином.

Изменение окраски мочи

Пациентов следует предупреждать, что доксорубицин может окрашивать мочу в красный цвет, особенно вскоре после введения. Это не должно вызывать у них тревогу.

Применения внутрь пузыря

Доксорубицин не следует применять внутрь пузыря при наличии инвазивных опухолей, проросших сквозь стенку мочевого пузыря, а также при наличии инфекций мочевого тракта и воспалительных процессов в мочевом пузыре.

Беременность и лактация

Исследования репродуктивной токсичности на животных показали, что доксорубицин имеет тератогенные и эмбриотоксические свойства. Он выводится с материнским молоком. Доксорубицин не следует применять в период беременности и во время кормления грудью.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

В зависимости от индивидуальной чувствительности доксорубицин может негативно влиять на способность управлять транспортными средствами и механизмами.

Побочные эффекты Доксорубицина «Эбеве».

Дозолимитующимы факторами при терапии доксорубицином является миелосупрессия и кардиотоксичность.

Гематологическая токсичность.

Максимальное подавление функции костного мозга (что проявляется в виде транзиторной лейкопении, анемии и тромбоцитопении) наблюдается через 10-14 суток после введения доксорубицина.

Зафиксированы случаи вторичной острой миелоидной лейкемии (с предлейкозной фазой или без нее) у пациентов, лечившихся доксорубицином в сочетании с другими антинеопластическими препаратами, повреждает ДНК. Латентный период в таких случаях короткий (1-3 года).

Кардиотоксичность

Кардиотоксическое действие доксорубицина может проявляться в виде аритмии сразу же после введения препарата. Изменения ЭКГ (в частности, выравнивание зубца Т, депрессия сегмента ST) могут наблюдаться до двух недель после введения доксорубицина.

Риск развития кардиомиопатии постепенно возрастает при увеличении общей дозы. Кумулятивная доза доксорубицина не должна превышать 550 мг / м 2 поверхности тела. Необратимая застойная сердечная недостаточность может развиться даже при общей дозе 240 мг / м 2. Признаками застойной кардиомиопатии могут быть одышка и отек ступней и голеней.

Возраст старше 70 или до 15 лет следует рассматривать как фактор риска. Вероятность развития кардиомиопатии также повышается при предварительном или параллельном лечении митомицином С, циклофосфамидом или дакарбазином.

Кардиотоксические эффекты могут проявляться через несколько недель или даже месяцев после прекращения терапии доксорубицином.

Гастроэнтеральная токсичность.

Через 5-10 суток после введения доксорубицина могут наблюдаться тошнота, рвота, воспаление слизистых оболочек (стоматит и проктит). Поражение желудочно-кишечного тракта может приводить к образованию язв, кровотечениям и перфорации.

Первыми проявлениями воспаление слизистых оболочек обычно является жжение во рту и горле через 5-10 суток после введения доксорубицина. В дальнейшем возможно образование язв и развитие вторичной инфекции. Также могут иметь место воспаление слизистых оболочек влагалища, прямой кишки и пищевода.

Дерматологическая токсичность.

Оборотная алопеция развивается у большинства пациентов. Возможны гиперпигментация ногтевых лож и кожных складок, онихолизис.

Доксорубицин вызывает сильное раздражение тканей, при экстравазации в месте инъекции возможны боль, воспаление, тромбофлебит и даже образование язв и некроз тканей.

Есть сообщения о единичных случаях реакций гиперчувствительности (проявляющиеся в виде сыпи, зуда, крапивницы, ангионевротического отека, лихорадке и анафилаксии.

Доксорубицин потенцирует реакцию нормальных тканей на облучение. В случае применения доксорубицина через некоторое время после окончания курса лучевой терапии также возможны поздние реакции (возвращение симптомов радиационного поражения).

Другие эффекты.

Возможны конъюнктивит, слезоточивость.

Доксорубицин может потенцировать токсические эффекты, вызванные лучевой терапией или терапией другими противоопухолевыми препаратами (стрептозоцином, метотрексатом, циклофосфамидом).

В случае слишком быстрого введения могут наблюдаться приливы крови к лицу.

Есть сообщения о развитии тромбофлебита во время терапии доксорубицином.

Зафиксированы случаи незначительного транзиторного повышения активности печеночных ферментов. Если терапия доксорубицином сопровождается лучевой терапией на область печени, возможны тяжелые гепатотоксические эффекты, которые могут привести к циррозу печени.

При применении доксорубицина внутрь пузыря возможны такие побочные эффекты, как гематурия, раздражения мочевого пузыря и уретры, странгурия, полакиурия. Обычно они посредственной интенсивности и непродолжительны.

Применении доксорубицина внутрь пузыря иногда может вызвать геморрагический цистит, что может привести к уменьшению емкости мочевого пузыря.

Доклинические данные по безопасности.

Показатели LD50 для крыс, мышей и кроликов при введении доксорубицина путем одноразовых внутривенных инъекций составляют соответственно 12,6; 9,4 и 6 мг / кг массы тела.

У старых и молодых крыс было отмечено уменьшение массы тела и длительности жизни после введения доксорубицина соответственно в дозах 2,5 и 5 мг / кг массы тела путем одноразовых внутривенных инъекций.

Эксперименты на животных продемонстрировали, что доксорубицин является более токсичным для старых крыс.

Доксорубицин мутагенный (вызывает повреждение хромосом человеческих лимфоцитов in vitro), канцерогенный, тератогенный и эмбриотоксический, что обусловлено его взаимодействием с ДНК и цитотоксическими свойствами. Хотя при внутривенном и внутрибрюшном введении мышам и крысам доксорубицина в дозе 1 мг / кг массы тела в 7-13-й дни беременности тератогенные эффекты не были отмечены, после введения доксорубицина в дозе 2 мг / кг у плодов наблюдались атрезия пищевода и кишечника и дефекты сердечно-сосудистой системы. После внутривенного введения кроликам доксорубицина в дозе до 0,6 мг / кг массы тела в 16-18-й дни беременности отмечались выкидыши, однако пороки развития у плодов зафиксированы не были. Доксорубицин в дозе 1-1,5 мг / кг массы тела в 6-9-й або10-12-й дни беременности вызывал постнатальные повреждения почек у крыс.

Микроскопические исследования сердец пациентов, лечившихся доксорубицином, выявили наличие тяжелой кардиомиопатии. Большинство нарушений, зафиксированных у человека, были воспроизведены на экспериментальных моделях - у мышей, крыс, кроликов, собак и обезьян. Развитие и характер поражений у крыс и кроликов очень напоминают нарушения, отмеченные у людей. У крыс кардиомиопатия развивается при несколько более низкой общей дозе доксорубицина по сравнению с дозами для кроликов. Патогенез этих явлений выяснить трудно из-за большого количества сложных биохимических процессов, происходящих в сердце.

Кому противопоказан Доксорубицин «Эбеве».

  • Выраженная миелосупрессия (например, вследствие предыдущей химиотерапии).
  • Острая сердечная недостаточность (наличная или в анамнезе).
  • Предварительное лечение доксорубицином или даунорубицином с введением максимально допустимой кумулятивной дозы.
  • Язвенный стоматит (ему может предшествовать ощущение жжения во рту). Повторение курсов лечения при наличии таких симптомов не рекомендуется.
  • Гиперчувствительность к доксорубицину, родственным веществам или другим ингредиентам препарата.
  • Доксорубицин нельзя применять внутрь пузыря для лечения рака мочевого пузыря у пациентов со стенозом уретры, которые не могут быть катетеризованы.
  • Доксорубицин также не следует применять внутрь пузыря при наличии у пациентов инвазивных опухолей, проникших сквозь стенку мочевого пузыря, при инфекциях мочевого тракта или воспалительных процессах в мочевом пузыре.

Взаимодействие Доксорубицин «Эбеве».

При применении доксорубицина после или вместе с другими кардиотоксическими или противоопухолевыми (особенно миелотоксическими) препаратами необходима осторожность.

Максимальные концентрации доксорубицина в тканях, длительность терминального периода полувыведения и объем распределения могут увеличиваться при одновременном применении верапамила.

Доксорубицин может вызывать обострение геморрагического цистита, вызванного предыдущей терапией циклофосфамидом.

Поскольку доксорубицин быстро метаболизируется в печени и выводится в основном с желчью, при одновременном применении гепатотоксических химиопрепаратов (например, метотрексата) токсичность доксорубицина потенциально может повышаться вследствие снижения печеночного клиренса препарата.

При комбинировании циклофосфамида в высоких дозах и доксорубицина концентрации обоих соединений в сыворотке крови повышаются. Это может привести к чрезмерной миелосупрессии и иммуносупрессии, усилению нежелательных побочных эффектов.

Ингибиторы ферментов группы цитохром Р450 (например, циметидин и ранитидин) могут замедлять метаболизм доксорубицина, что приводит к усилению токсических эффектов. Индукторы ферментов цитохрома Р 450 могут ускорять метаболизм доксорубицина, уменьшая эффективность терапии.

Доксорубицин потенцирует действие облучения и может даже через некоторое время после окончания курса лучевой терапии вызывать тяжелые симптомы в облученном участке.

Несовместимость

Нельзя допускать контакта препарата с любыми щелочными растворами, поскольку это вызывает гидролиз доксорубицина. Доксорубицин не следует смешивать с гепарином и 5-фторурацилом, поскольку при этом может образовываться осадок. Не рекомендуется смешивать доксорубицин с другими препаратами.

Передозировка Доксорубицина «Эбеве».

При передозировке наблюдаются те же симптомы, что и при терапевтическом применении доксорубицина, однако интенсивность их выше. Разовая доза 250-500 мг доксорубицина является летальной. В течение 24 часов после передозировки может развиться острая дегенерация миокарда. Возможна тяжелая миелосупрессия со снижением количества форменных элементов крови к минимуму через10-15 суток после введения доксорубицина. Сердечная недостаточность может развиться в течение 6 месяцев после передозировки.

В случае передозировки следует применять симптоматических поддерживающих мероприятий.

Как можно скорее следует назначать сердечные гликозиды и диуретики.

Поскольку вследствие тяжелой миеломо- и иммуносупрессии могут возникать кровотечения и развиваться инфекции, следует принимать соответствующие меры. Могут оказаться необходимыми переливания крови и изоляция больных в стерильных больничных боксах.

Гемодиализ в случае передозировки доксорубицина не эффективен.